[中报]成都先导:成都先导药物开发股份有限公司2021年半年度报告
原标题:成都先导:成都先导药物开发股份有限公司2021年半年度报告 公司代码：688222 公司简称：成都先导 C:\Users\lei.zhu\AppData\Local\Temp\WeChat Files\cde8a31951cffb8e2f496837029e8de.png 成都先导药物开发股份有限公司 2021年半年度报告 重要提示 一、本公司董事会、监事会及董事、监事、高级管理人员保证半年度报告内容的真实、准确、完 整，不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并承担个别和连带的法律责任。 二、重大风险提示 公司已在本报告中详细阐述公司在生产经营过程中可能面临的各种风险及应对措施，敬请查 阅“第三节管理层讨论与分析”之“五、风险因素”。敬请投资者予以关注，注意投资风险。 三、公司全体董事出席董事会会议。 四、本半年度报告未经审计。 五、公司负责人JIN LI、主管会计工作负责人胡春艳及会计机构负责人（会计主管人员）邓飞明 声明：保证半年度报告中财务报告的真实、准确、完整。 六、董事会决议通过的本报告期利润分配预案或公积金转增股本预案 无。 七、是否存在公司治理特殊安排等重要事项 □适用 √不适用 八、前瞻性陈述的风险声明 √适用 □不适用 本报告存在一些基于对未来政策和经济走势的主观假设和判断而做出的预见性陈述，受诸多 可变因素影响，实际结果或趋势可能会与这些预见性陈述出现差异。 本报告所涉及的公司未来计划、发展战略等前瞻性陈述，不构成公司对投资者的实质承诺， 敬请投资者注意投资风险。 九、是否存在被控股股东及其关联方非经营性占用资金情况 否 十、是否存在违反规定决策程序对外提供担保的情况？ 否 十一、是否存在半数以上董事无法保证公司所披露半年度报告的真实性、准确性和完整性 否 十二、其他 □适用 √不适用 目录 第一节 释义 ................................ ................................ ................................ ................................ ..... 5 第二节 公司简介和主要财务指标 ................................ ................................ ................................ . 8 第三节 管理层讨论与分析 ................................ ................................ ................................ ........... 11 第四节 公司治理 ................................ ................................ ................................ ........................... 39 第五节 环境与社会责任 ................................ ................................ ................................ ............... 40 第六节 重要事项 ................................ ................................ ................................ ........................... 42 第七节 股份变动及股东情况 ................................ ................................ ................................ ....... 65 第八节 优先股相关情况 ................................ ................................ ................................ ............... 72 第九节 债券相关情况 ................................ ................................ ................................ ................... 72 第十节 财务报告 ................................ ................................ ................................ ........................... 73 备查文件目录 载有公司法定代表人、主管会计工作负责人、会计机构负责人签名并 盖章的财务报告 报告期内在中国证监会指定网站上公开披露过的所有公司文件的正文 及公告的原稿 经现任法定代表人签字和公司盖章的本次半年报全文和摘要 第一节 释义 在本报告书中，除非文义另有所指，下列词语具有如下含义： 常用词语释义 公司、本公司、成 都先导 指 成都先导药物开发股份有限公司 科辉先导、科辉先 导公司 指 成都科辉先导医药研发有限公司，系公司控股子公司 西藏龙脉得 指 西藏龙脉得股权投资中心（有限合伙），系科辉先导的少数股东 先导特拉华 指 HitGen Pharmaceuticals Inc.，系公司境外全资子公司 Aglaeapharma,Inc 指 AglaeaPharma,Inc.，系先导特拉华参股公司 香港先导 指 香港先导药物有限公司，系公司香港全资子公司 HITGEN UK 指 HITGEN UK LTD，系公司境外全资子公司 Vernalis、 Vernalis（ R&D） 指 Vernalis (R&D) Limited，系公司境外全资子公司 上海莱弗赛 指 上海莱弗赛生物科技有限责任公司,系公司全资子公司 华博器械 指 拉萨经济技术开发区华博医疗器械有限公司，现为公司股东 聚智科创 指 成都聚智科创生物科技合伙企业（有限合伙），现为公司股东、员工 持股平台 东方佳钰 指 安吉东方佳钰企业管理合伙企业（有限合伙），原“拉萨经济技术开 发区东方佳钰投资合伙企业（有限合伙）”，现为公司股东 钧天投资 指 深圳市钧天投资企业（有限合伙），现为公司股东 腾澜生物、腾澜溪 生物 指 菏泽腾澜溪生物技术合伙企业（有限合伙），原“成都腾澜生物技术 合伙企业（有限合伙）”，现为公司股东 巨慈有限 指 Jumbo Kindness Limited（中文名称“巨慈有限公司”），现为公司股东 渤溢新天 指 重庆渤溢新天股权投资基金合伙企业（有限合伙），现为公司股东 丹青投资 指 嘉兴丹青投资合伙企业（有限合伙），现为公司股东 鼎晖新趋势 指 杭州鼎晖新趋势股权投资合伙企业（有限合伙），现为公司股东 钧天创投 指 钧天创业投资有限公司，现为公司股东 长星成长 指 Long Star Growth Group Limited（中文名称“长星成长集团有限公 司”），现为公司股东 中岭燕园 指 北京中岭燕园创业投资中心（有限合伙），现为公司股东 A股 指 获准在境内证券交易所上市、以人民币标明面值、以人民币认购和进 行交易的普通股股票 《公司章程》 指 本公司现行有效的《成都先导药物开发股份有限公司章程》 股东大会 指 成都先导药物开发股份有限公司股东大会 董事会 指 成都先导药物开发股份有限公司董事会 监事会 指 成都先导药物开发股份有限公司监事会 中国证监会 指 中国证券监督管理委员会 上交所、交易所 指 上海证券交易所 FDA 指 美国食品和药品监督管理局 元 、万元 指 人民币元、人民币万元 美元 指 美国官方货币 港元 指 香港官方货币 英镑 指 英国官方货币 《公司法》 指 《中华人民共和国公司法》 《证券法》 指 《中华人民共和国证券法》 《企业会计准则》 指 财政部颁布的《企业会计准则》及其应用指南和其他相关规定 报告期、本报告 指 2021年1月1日至2021年6月30日 期 、报告期内 DNA 指 脱氧核糖核酸，一种分子结构复杂的有机化合物，存在于细胞核内， 功能为储藏遗传信息。其结构由一对多核苷酸链围绕一个共同的中心 轴盘绕构成，两条多核苷酸链通过碱基间的氢键相连，形成相当稳定 的双螺旋结构。 RNA 指 核糖核酸，是将DNA存贮的遗传信息转化成对应蛋白的关键物质。 既能作为药物靶点，也能作为治疗手段。 DEL 指 DNA编码化合物库，指在传统组合化学的基础上，将一个具体的化 合物与一段独特序列的DNA在分子水平链接（即对小分子化合物进 行DNA编码），化合物的结构单元与DNA序列存在一一对应关系， 进而由上述过程形成的含有大量小分子化合物的混合溶液。 DELT/DEL技术 指 用以合成DNA编码化合物库的技术。 HTS 指 High throughput screening，即高通量筛选，一种早期药物筛选方法， 具体是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为 实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测 仪器采集实验结果数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检 测数以千万的样品，并以得到相应数据库支持运转的技术体系。 SBDD 指 Structure-based drug design，即基于结构的药物设计，从配体和靶点 的三维结构出发，以分子识别为基础而进行的一种药物设计方法。 FBDD 指 Fragment-based drug design，即基于片段药物设计，FBDD理论认为 组成一个药物分子结构的每一个片段都发挥着自身的作用，所以设想 将不同结构片段进行组合或者延伸，以期得到新的药物分子。 CADD 指 Computer aided drug design, 即以量子力学和分子力学的分子模拟理 论为基础，通过模拟、计算或模型学习，预测药物与靶标分子之间的 作用，筛选、设计和优化先导化合物的方法。 蛋白降解 指 蛋白质经过蛋白质降解酶或蛋白酶体的作用降解为多肽和氨基酸然 后被人体吸收的过程。 蛋白表达 指 蛋白表达是指用模式生物如细菌、酵母、动物细胞或者植物细胞表达 外源基因蛋白的一种分子生物学技术。 PK/PD研究 指 药代动力学和药效学结合研究，用于理解化合物PK和PD在时间和 强度之间的关系。 E3连接酶 指 E3连接酶或E3泛素连接酶，能够和E1、E2一起实现蛋白的泛素化 标记。 CRBN蛋白降解 化合物库 指 包含已知CRBN结合分子或分子片段的化合物库。 CRBN-BRD4蛋 白降解剂 指 能够将BRD4和CRBN拉近成三元复合体，从而实现对BRD4的泛 素化标记，然后被蛋白酶体识别降解的化合物。 三联体分子 指 能够与目标蛋白、E3连接酶形成稳定复合体的分子。 mRNA药物 指 以信使RNA为原型的治疗药物。其基本原理是通过将信使RNA导 入到人体细胞内，借助人体生物机制产生能够对抗疾病的蛋白质。 反义核酸药物 指 能与特定mRNA精确互补、特异阻断其翻译的单链RNA或DNA分 子，能够阻断或下调特定基因的表达，从而达到治疗效果。 siRNA 指 双链小干扰核酸。能够与细胞内蛋白结合后，特异性的识别和降解特 定的mRNA，降低mRNA的水平。 干扰核酸药物 指 以核酸干扰技术为原理的药物。 IP 指 知识产权 PCR 指 聚合酶链式反应，一种用于放大扩增特定的DNA片段的分子生物学 技术。它可看作是生物体外的特殊DNA复制，PCR的最大特点，是 能将微量的DNA大幅增加。 CRO 指 Contract Research Organization，即医药研发合同外包服务机构，主要 为制药企业和研发机构提供药物发现和药物开发服务。 苗头化合物 指 Hit(s), or active compound(s) 先导化合物的前体，经过与特定靶点进 行筛选而来的具有一定生物活性的化合物。 先导化合物 指 Leads or lead compound(s), 通过生物测定，从若干化合物中发现和选 定的具有相关生物活性（如靶点活性，靶点选择性，细胞活性等）的 化合物，一般具有新颖的化学结构，有良好的成药属性（如，物理化 学指标，体外药代指标，不含已知毒性结构等），经过结构优化可开 发为临床前候选化合物新药品种。 生物靶点 /靶标 指 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子通称为药物作用 的生物靶点。具体是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、 受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。选择确定新颖的有效靶点 是新药开发的首要任务。 PCC/临床前候选 药物 指 Preclinical candidate compounds，临床前候选化合物，在药物筛选和发 现过程中，当一个化合物通过了诸如靶点活性，细胞活性，选择性筛 选，体内生物活性，并进一步完成药代动力学和相关非GLP安全性 测试，基本上达到了临床前候选化合物的标准。PCC经过临床前规范 性试验后（如，GLP安全性评价，药学试验，临床开发方案的制订 等），如符合预期和规范要求，可以申报临床试验许可。在获得临床 试验许可，并通过临床试验后方可成为药物。 临床候选药物 指 Candidate compounds，又称为临床候选化合物，指处于临床Ⅰ-Ⅲ试验 的药物。 BLA 指 Biologics License Applications 生物药制品 NME 指 New Molecular Entity 新分子实体 IND 指 Investigational New Drug，一般是指正在进行临床试验的新药，或申 请进行临床试验，需要提供足够信息来证明药品在人体进行试验是安 全的，以及证明针对研究目的临床方案设计是合理的。 临床Ⅰ期试验 指 临床药理和毒性作用试验期。初步的临床药理学及人体安全性评价试 验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定Ⅱ期试验给 药方案提供依据，试验对象为健康志愿者。 临床Ⅱ期试验 指 治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的 治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方 案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采 用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 临床Ⅲ期试验 指 临床Ⅲ期试验将获得更多的药物安全性和疗效方面的资料，对药物的 益处/风险进行评估。 HDAC 指 组蛋白去乙酰化酶 TRK/ROS1 指 原肌球蛋白受体激酶 NTRK 指 原肌球蛋白受体激酶家族 STING 指 Stimulator of Interferon Genes，干扰素基因刺激因子 组合化学 指 一种根据组合原理，系统反复连接，从而产生大批的分子多样性群体 的化学合成原理和方法。 分子骨架 指 构成化合物的核心或中心结构，通常由碳-碳键构成，也可包括一定 的氮、氧等原子。 优势骨架 （ Privilage Structures） 指 在药物分子中经常出现，并且对于药物分子的某一类生物功能关系紧 密的化学分子结构。 核酸修饰 指 对DNA分子做出一些特定用途的局部化学结构改造。 亲和力 指 指生物高分子与其他物质（通常是小分子）之间形成复合物或具有相 互作用的能力。 活性化合物 指 表现出生物活性，具有潜在开发价值的分子。 大环类化合物库 指 整个分子结构为闭合环形的化合物，在满足部分靶点结合口袋或界面 较大的需求的同时，能够保持较好的成药性。 共价分子编码化 合物库 指 能够以共价键形式结合靶点的分子组成的化合物库。 多价亲和小分子 化合物库 指 能够同时与2个或者以上的靶点产生结合的化合物库。 蛋白降解类分子 库 指 由潜在产生蛋白降解效果的分子组成的化合物库。 DNA编码的片段 化合物库 指 由DNA编码的结构多样，分子量小的片段化合物组成的化合物库。 新分子实体 指 新的分子类型与结构。 TGF-beta1 指 转化生长因子beta1，是一种在肿瘤免疫和肿瘤微环境中起到重要作 用的蛋白。 GMP 指 Good Manufactring Practice，即药品生产质量管理规范，是为保证药 品在规定的质量下持续生产的体系。 FTE 指 Full-Time Equivalent，即全时当量服务，指研发服务中以研发人员数 量以及工作时间为计算基础的结算模式。 FFS 指 Fee For Service，客户定制服务，客户有明确的服务需求并向公司提 交订单，客户针对该订单提供报价、服务并收取相关费用。 GLP 指 Good Laboratory Practice，上世纪70年代末由美国FDA颁布，我国 于2003年实施中国的GLP，即国家《药物非临床研究质量管理规 范》。目前GLP已成为全球医药行业共同接受和遵循的药物非临床 研究法规。 MAH 指 药品上市许可人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度，指将 上市许可与生产许可分离的管理模式。 高通量测序 指 又称“下一代”测序技术（“Next-generation” sequencing technology）， 能一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定。 分子多样性 指 分子具有全新或新颖结构的种类数量。 成药性 /类药性 指 化合物与已知药物的相似性，或潜在成为药物的可能性。 蛋白 -蛋白相互作 用靶点（ PPI） 指 一类生物靶点，主要包括TNF、Bcl-xL、IL-2、LFA-1等，被认为与 细胞凋亡过程有关。 表征 指 对已知或者未知的化合物分子进行分析鉴定，并对相关性质进行描 述。 纯化 指 提升目标化合物的纯度。 蛋白结晶 指 蛋白质经过表达、纯化后生成蛋白质晶体的过程。得到蛋白质晶体后 可以通过X-射线衍射来确定蛋白质的微观结构。 第二节 公司简介和主要财务指标 一、 公司基本情况 公司的中文名称 成都先导药物开发股份有限公司 公司的中文简称 成都先导 公司的外文名称 HitGen Inc. 公司的外文名称缩写 HitGen 公司的法定代表人 JIN LI 公司注册地址 四川省成都高新区科园南路88号1栋3层 公司注册地址的历史变更情况 无 公司办公地址 成都天府国际生物城（双流区生物城中路二段18号） 公司办公地址的邮政编码 610200 公司网址 http:// www.hitgen.com/ 电子信箱 [email protected] 报告期内变更情况查询索引 不适用 二、 联系人和联系方式 董事会秘书（ 信息 披露 境内代表 ） 证券事务代表 姓名 耿世伟 朱蕾 联系地址 成都天府国际生物城（双流区生物城 中路二段18号） 成都天府国际生物城（双流区 生物城中路二段18号） 电话 028-8519 7385 028-8519 7385 传真 028-8331 0298 028-8331 0298 电子信箱 [email protected] [email protected] 三、 信息披露及备置地点变更情况简介 公司选定的信息披露报纸名称 《上海证券报》、《中国证券报》、《证券时报》、 《证券日报》 登载半年度报告的网站地址 http://www.sse.com.cn/ 公司半年度报告备置地点 公司董事会办公室 报告期内变更情况查询索引 不适用 四、 公司股票/存托凭证简况 (一) 公司股票简况 √适用 □不适用 公司股票简况 股票种类 股票上市交易所 及板块 股票简称 股票代码 变更前股票简称 A股 上海证券交易所 科创板 成都先导 688222 不适用 (二) 公司 存托凭证 简 况 □适用 √不适用 五、 其他有关资料 □适用 √不适用 六、 公司主要会计数据和财务指标 (一) 主要会计数据 单位：元 币种：人民币 主要会计数据 本报告期 （1－6月） 上年同期 本报告期比上年 同期增减(%) 营业收入 154,137,996.93 86,789,952.44 77.60 归属于上市公司股东的净利润 20,657,929.10 15,430,296.71 33.88 归属于上市公司股东的扣除非经常性 损益的净利润 11,727,393.74 9,269,960.73 26.51 经营活动产生的现金流量净额 13,229,462.89 -28,180,575.74 不适用 本报告期末 上年度末 本报告期末比上 年度末增减(%) 归属于上市公司股东的净资产 1,281,612,286.89 1,277,930,264.29 0.29 总资产 1,698,135,433.39 1,648,005,753.49 3.04 (二) 主要财务指标 主要财务指标 本报告期 （1－6月） 上年同期 本报告期比上年 同期增减(%) 基本每股收益（元／股） 0.05 0.04 25.00 稀释每股收益（元／股） 不适用 不适用 不适用 扣除非经常性损益后的基本每股收 益（元／股） 0.03 0.02 50.00 加权平均净资产收益率（%） 1.61 2.01 减少0.40个百分 点 扣除非经常性损益后的加权平均净 资产收益率（%） 0.91 1.21 减少0.30个百分 点 研发投入占营业收入的比例（%） 21.75 53.59 减少31.84个百 分点 公司主要会计数据和财务指标的说明 √适用 □不适用 1、营业收入较去年同期增长77.60%，主要系： （1）2020年12月收购的Vernalis带来的营业收入增加； （2）本期新药研发相关服务收入增加，类别增加。 2、归属于上市公司股东的净利润及扣除非经常性损益后的基本每股收益较去年同期分别上涨 33.88%及50.00%，主要系公司营业收入较去年同期有所上涨。 3、经营活动产生的现金流量净额较去年同期增长4,141万元，主要系： （1）2020年12月收购的Vernalis的客户回款； （2）2021年上半年母公司主营业务好转。 七、 境内外会计准则下会计数据差异 □适用 √不适用 八、 非经常性损益项目和金额 √适用 □不适用 单位:元 币种:人民币 非经常性损益项目 金额 附注（如适用） 非流动资产处置损益 -5,541.91 第十节 七、75 计入当期损益的政府补助，但与公司正常经营业务密 切相关，符合国家政策规定、按照一定标准定额或定 量持续享受的政府补助除外 10,199,632.37 第十节 七、67、74 除同公司正常经营业务相关的有效套期保值业务外，持 456,986.30 第十节 七、68 有交易性金融资产、衍生金融资产、交易性金融负债、 衍生金融负债产生的公允价值变动损益，以及处置交易 性金融资产、衍生金融资产、交易性金融负债、衍生金 融负债和其他债权投资取得的投资收益 除上述各项之外的其他营业外收入和支出 3,317.00 第十节 七、74、75 所得税影响额 -1,723,858.40 合计 8,930,535.36 九、 非企业会计准则业绩指标说明 □适用 √不适用 第三节 管理层讨论与分析 一、 报告期内公司所属行业及主营业务情况说明 （一）主营业务情况 公司是一家致力于新药研发的生物技术公司，以公司的核心药物发现与优化技术为基础构建 了药物发现平台与药物优化平台，一方面通过多元化合作形式提供新药研发服务，一方面可进行 自主研发提供不同阶段的新药在研项目权益转让，为医药工业不断输出新分子实体（NMEs），最 终为全球未满足的临床需求提供创新药治疗方案。 公司为小分子及核酸新药发现与优化建立了一个国际领先的，以DNA编码化合物库的设计、 合成和筛选（DEL），以及基于分子片段和三维结构信息的药物设计（FBDD/SBDD）为核心的技 术平台。目前，公司基于数千种不同的骨架结构，已经完成超过万亿种结构全新、具有多样性和 类药性的DNA编码化合物的合成，并且已有多个案例证实了其针对已知生物靶点和新兴生物靶 点筛选苗头化合物的能力及有效性。公司能够提供一整套从靶基因到新药临床试验申请阶段的研 发服务，覆盖范围包括重组蛋白表达纯化、结构生物学、计算化学与药物化学、生物化学和生物 物理学、细胞生物学、体内药理学、药代动力学、药学研究等。 与此同时，成都先导已拥有一支由核酸药物研发专家组建的核酸药物研发平台，并涵盖若干 关键领域，包括生物信息学、核酸药物化学、RNA生物学、分子与细胞生物学、转化研究以及临 床医学等。该核酸药物研发平台不仅能提供高质量的定制化的RNAi技术服务，还能提供高质量 的siRNA设计、siRNA的快速平行合成与化学修饰，并进行基因敲除活性测试、稳定性测试、脱 靶风险评估及核酸药物体内分布及其他体内外生物功能评价等。公司的核酸药物开发平台一方面 向市场提供已有能力的服务，一方面结合自身新药产品管线布局，着手进行肿瘤和自身免疫核酸 新药的研发。目前，公司已在恶性实体肿瘤和免疫性疾病领域建立了小核酸新药产品管线，旨在 开发符合临床需求的小核酸新药。目前该项目处于早期阶段。 成都先导业务模式灵活，范围包括基于单一功能的服务（FFS，如：蛋白表达与纯化、结构生 物学、生物信息学、计算化学、药物化学、核酸及有机合成、分析化学、生物物理、细胞生物学、 药代、药效等）、DEL筛选、DEL设计、合成及表征、整合式药物发现项目、风险分担项目、合 资企业到项目转让许可。成都先导拥有大约20个内部新药项目，目前已有4个项目获得临床试验 批件并进入临床试验，处于临床及临床前不同阶段。成都先导业务遍布北美、欧洲、亚洲、非洲 及澳大利亚等，现已与多家国际著名制药公司、生物技术公司、化学公司、基金会以及科研机构 建立合作，致力于新药的发现与应用。 公司的业务模式属于新药研发服务与新药在研项目权益转让相结合的形式。相比传统的新药 研发企业项目数量少、投资回报周期长、研发投入风险大等特点，以及相对于常规技术服务型企 业劳动密集程度高、服务附加值低、缺乏长期增值空间等特点，公司的业务 模式具备为公司持续 输出颇具潜力的创新药项目的能力， 能够 创造高收益的长期价值。 公司的药物发现与 优化 平台，一方面在为全球医药企业提供不同技术环节研发服务的同时， 还能提供针对各类靶点处于不同阶段的新分子实体。另一方面， 在 不与客户产生利益冲突的情况 下，公司可通过药物发现平台自主选择高潜力、高价值的靶点进行药物发现，并利用自身的高效 新药优化平台将发现的苗头化合物推进到临床试验阶段。 （ 1） 新药研发服务 基于 公司药物发现与优化 平台，公司可为全球 医 药企业提供指定生物靶点的筛选 并 进行优化 ， 客户有权选择有偿受让在筛选结果中 被证明具有功能活性的药物结构 IP， 公司还有一定几率在客 户针对该药物进行后续研发的多个阶段陆续产生里程碑收入。 除此之外，基于公司领先的 DEL、 FBDD/SBDD技术，以及在 计算机辅助药物设计、蛋白表 达纯化、结构生物学、计算化学与药物化学、生物化学和生物物理学、细胞生物学、体内药理学、 药代动力学、药学研究等环节的技术能力，公司可为客户提供新药发现和优化链条上各类研发服 务，如 定制化 DEL库设计及合成服务、某些指定化合物或核酸的合成与修饰服务等。 新药研发服务部分，盈利模式分为客户定制服务（ Fee-For-Service， FFS）、全时当量服务（ Full- Time Equivalent， FTE） 、 以及其他 。 ①客户定制服务（ FFS） FFS模式是指公司根据与客户签订的服务合同内容，向客户提供有明确需求的研发服务，并 在合同中约定具体项目方案、研究成果测算方式、相关费用与结算方式。 ②全时当量服务（ FTE） FTE模式是指公司根据客户的要求分配相关技术人员团队，并依据合同的约定完成相关研发 任务，按照记录的实际参与的技术人员数量和工作时间确认收入。客户与公司一般在合同谈判和 项目方案确定过程中会依据项 目难度、时间要求和工作量来综合确定所需 FTE数量 。 ③ 其他则主要包括药物结构 IP权属转让费（ License Fee）、里程碑费（ Milestone Fee）等 。 （ 2） 新药在研项目权益转让 公司依靠国际领先的药物发现平台 以及 规模庞大的具有自主知识产权的小分子化合物库，在 与客户筛选项目不存在利益冲突的情况下，可以选择高潜力、高价值的靶点进行自主新药发现， 利用自身核心技术优势将筛选出的化合物分子优化并向后推进至确定性更高 的阶段后进行转让， 客户受让后可直接申报临床或进入临床试验阶段。通过转让新药项目的全部或部分权益，公司可 获得新药项目转让收入，包括首付、里程碑收入和收益分成等。 2020年 ， HG030内地权益的对外 转让， 标志着公司新药在研项目权益转让模式的实 现。 （ 3）业务模式 中 的知识产权保护机制 —— 靶点排他与分子结构排他原则 药物结构相关的知识产权系创新药的核心 IP，为确保公司新药研发项目与客户筛选项目之间 不存在利益冲突，成都先导在业务模式中严格遵守靶点排他和分子结构排他原则。公司药物发现 平台中的化合物结构原始权属归公司所有，在筛选服务的模式中发现了有效的苗头化合物或自主 研发的新药推进到一定程度后，公司通过与客户签署授权及转让协议，将化合物结构相关的知识 产权或开发及商业化权益转让给客户。 第一 、 靶点排他原则 。公司接受客户的筛选项目委托以靶点为基础，客户一旦确定某筛选靶 点，会拥有一定的排他期（通常为 3年，具体以合同约定为准），在排他期内公司不会再接受其他 客户对于相同靶点 的筛选服务委托，也不会针对该靶点进行自主新药项目筛选。 第二 、 分子结构排他原则 。公司通过与客户签署转让与授权协议，将分子结构的知识产权永 久排他性 地 转让给客户。该分子即使在后续的研发过程中表现出对其他靶点的良好成药性，也因 为排他机制而不可转让和开发。 两项排他原则的执行 确保了公司新药研发项目与客户筛选项目之间、不同客户的项目互相之 间不存在利益冲突，并因此获得国内外客户的极大信赖和认可， 使公司独特的 “新药研发服务 +新 药在研项目权益转让” 的模式能够顺利开展 ，在国际医药工业保有良好的声誉。 （二）行业情况 1.行业的基本情况 （1）全球药物市场规模及成长性 世界人口总量的增长、社会老龄化程度的提高、人们保健意识的增强以及疾病谱的改变，使 得人类对生命健康事业愈发重视。同时，全球城市化进程的加快、各国医疗保障体制的不断完善 等因素推动了全球医药行业的发展，进而带动了全球药品市场的发展。根据相关机构统计，2019 年全球药品市场规模约为1.32万亿美元受疫情影响，全球药品市场在市场需求拉抬下稳定成长， 2019-2025年间，以年复合成长率7%成长，至2025年，医药市场规模将达1.8万亿美元。根据 Frost&Sullivan报告，全球医药行业研发投入已由2016年的1,567亿美元增长至2020年的1,908 亿美元，复合年增长率约5.0%。 （2）全球药物新分子实体的现状与趋势 分子化学药由于其服用便利、合成工艺稳定、价格和生物药相比有明显优势，加之，一些重 要的影响疾病的生物机制存在于细胞内部或需要跨越血脑屏障，小分子化学药几乎是唯一的治疗 手段。在全球各国加大医疗改革、控制医疗支出的背景下，小分子化学药在较长时间内仍然会占 据市场主导地。近年由于生物技术药物的发展速度较快，小分子化学药在整体药品市场中的相对 市场份额有所缩小，但从长期趋势看，小分子药物仍然会长期占据药品市场的主要份额。 随着药物研究的深入开展，新分子实体的发现难度越来越大，导致新分子实体上市的步伐在 一段时间内放缓，但高通量筛选技术的进步以及新一代的药物发现技术（如FBDD/SBDD、DEL 等技术）的应用，促进了新分子实体研发效率的提高，新分子实体获批的数量又开始回升。下图 为2000年至2020年FDA批准的新药类型及数量，可以看出，虽然2008年-2009年左右有所回 落，但近几年小分子药物研发与产生仍然呈增长趋势，2020年，FDA批准上市的药物，小分子化 药占比75%： 数据来源：根据FDA官网公布数据整理 另外，相对于非专利药物，专利药赋予药品更大的溢价能力，成熟的非专利仿制药物由于专 利过期后的市场竞争激烈使得利润率逐渐下降；同时医保体系的不断完善、经济水平的提高，使 得患者对药品的支付意愿以及支付能力均大幅提高。近年来不断有新的专利药物上市，并不断刷 新销售记录。例如吉列德公司的用于治疗丙型肝炎病毒的小分子化学药索非布韦和夏帆宁，两个 品种在上市次年的销售额均突破了100亿美元 ，成为当年全球小分子药物中销售额最高的药品。 据预测，2030年中国创新药市场份额将提升至70%，仿制药将下降至25%，国内创新药市场的发 展潜力巨大。 2.公司所处的行业地位分析及其变化情况 （ 1） 国内外主要制药企业发现和 优化新分子实体 的技术路径 国外的制药企业和生物技术公司以研发创新药物为主，一般通过多种方式实现苗头化合物的 发现，主要包括：高通量筛选、 基于已知化合物结构的改造（ fast follow, me-better, me-too） 、 基于 分子片段的筛选 （ FBDD） 、基于结构 信息 的化合物结构改造 设计及改造（ SBDD） 、虚拟筛选、 DNA 编码化合物库筛选 （ DEL） 等。各类药企的研发策略通常受到靶点类型差异、研发投入等因素的 影响。大型的制药公司通常并行使用多种技术获得苗头化合物 以 赢得时间优势，并增加项目的成 功率。国外企业由于其研发投入整体较高，对于新型技术（如 DEL技术）的接受度较高，应用速 度较快。 国内的制药企业在药物研究方面正在快速地从仿制药向创新药转型，由于没有小分子化合物 库的积累和筛选能力，使用虚拟筛选、基于已知化合物的结构改造、小范围的基于结构的药物筛 选是大多数公司采取的策略，而国内具有创新能力的大型药企和 CRO公司已逐步开始使用 DEL 技术。 （ 2）公司在药 物发现领域的市场地位 由于各种药物发现技术都有较高的技术难度和自身的局限性，解决“如何 通过开发创新性技 术以及顺利应用 ， 突破现有技术的局限性 ”成为针对不同的生物机制和各种类别靶点的新分子发现 是否成功至关重要的突破口，也是构筑行业竞争力的有效手段。 公司是目前药物发现领域内唯一同时拥有国际领先的 DEL技术与 FBDD/SBDD技术的成长 性生物技术公司 ,与其他生物技术公司及药物发现领域 CRO公司形成了明显的差异化竞争优势和 技术壁垒 。 ① 公司在 DEL技术领域市场地位 从国际上商业合作伙伴、行业认可度以及产生的工业成果来看，DEL 技术领域应用较为成熟 的企业有4家，分别是GSK、X-Chem（美国）、成都先导和 Nuevolution（丹麦，已被美国安进 收购）。其中GSK是对DEL技术应用最为成熟，应用DEL的临床阶段项目案例最多的企业，但 GSK的技术仅供自用，不对外服务。在对外服务的 DEL技术领域研发服务公司中，成都先导处 于优势地位。 从2016年至目前已公开的DEL技术合作项目中统计看，成都先导是DEL技术领域研发服务 公司中获得合作项目数量最多的企业之一，合作对象多为国际制药巨头、知名生物技术公司等高 质量客户。国外制药企业主要包括：辉瑞、强生、默沙东、赛诺菲、武田制药、勃林格殷格翰、 利奥制药、LG 化学、基因泰克、Aduro、Forma；国内大型药企业包括：扬子江药业、天士力集 团、先声药业。2021年，成都先导与UPPTHERA、Lipigon、BioAge、Dorian等多家企业公布了 基于DEL技术的合作项目。 在获得以上项目合作的同时，公司也在继续推进各项工作来进一步稳固自己的全球地位。首 先，公司持续加强核心技术平台-DNA编码化合物库的建设，公司DEL库小分子种类已突破10,000 亿，是全球目前已知的化合物最多、规模最大的实体小分子化合物库。公司通过系统化的库分子 设计，增加合成分子骨架的种类超过6,000种，基本涵盖了所有当前已获批上市的小分子药物的 核心骨架，以及临床在研小分子项目的大多数优势骨架；当前已投入使用的化学试剂（分子砌块） 的种类超过3万种；以及不断开发新的适用于 DNA 编码化合物库的化学合成反应和途径，新增 了十余种DNA编码化合物库的化学反应方式，除自身建库应用以外，公司还将部分确认的新反 应方法通过文献形式进行公开，推动同行业 DEL 技术的发展。 其次，公司的DEL筛选成功率及结构IP转让数量也得到提升，截至报告期末，公司已经筛 选来自客户立项的41类不同靶点类型，其中包含蛋白-蛋白相互作用、转录因子、磷酸酶等传统 意义上难成药靶点或具有挑战性的靶点，截至报告期末，成都先导项目筛选成功率超过80%，远 高于工业界HTS的平均水平。目前，公司仍在不断提升DEL技术的质量和效率，并扩展DEL技 术的适用范围，应用至更多类型的靶点和生物机制的筛选。 除此之外，成都先导还持续推进在DEL技术的拓展应用方面的发现，公司针对多种特殊靶点 和新型分子库例如蛋白降解系统、共价化合物库的筛选已日趋应用成熟并产生了多个成功的筛选 结果。公司目前仍在不断突破DEL筛选技术方面的局限，持续投入研发以升级技术，包括在 DEL 库直接进行酶学或细胞功能的筛选，AI 辅助的库设计、库合成，筛选数据解析、分子挑选和进化 等领域，以进一步提升DEL技术的应用前景和成功率。 在2021年5月28日，公司也通过美国的专业领域行业信息平台“Fierce Biotech”发布了DEL 领域的行业白皮书，旨在推进DEL技术的开发和应用，投资者可以通过公司官网或“Fierce Biotech” 网站下载和了解相关内容。 ② 公司在 FBDD/SBDD技术领域市场地位 2020年，公司通过并购 Vernalis（ R&D）打造了全球领先的综合型药物发现技术平台。 Vernalis（ R&D）在 FBDD/SBDD的开发应用方面有着超过 20年的经验，被认为是该领域国际领军企业 之一，基于其核心技术已经实现多个新药发现项目的对外授权转让并推进到临床阶段，同时与多 家知名制药企业保持着持续的新药研发合作，包括 Server， Daiichi Sankyo, Lundbeck等。 2015年， Vernalis（ R&D）将 CPI-444项目全球开发权益转让给 Corvus Pharmaceuticals，合同价值 高达 2.2 亿美元，目前该项目处于临床 II期阶段。 通过 DEL技术和 FBDD/SBDD技术的 有效 整合，公司的能力更加多元化，一方面可提升 新药 项目发现与优化的成功率，另一方面可给予客户多样化选择，有望在商业模式上推出更多性价比 高的服务项目 二、 核心技术与研发进展 1. 核心技术 及其 先进性 以及报告期内 的变化情况 截至报告期末，公司拥有的核心技术主要包括：DEL技术（包括DEL库的设计，合成和筛 选及拓展应用）、基于分子片段和三维结构信息的药物设计（FBDD/SBDD）技术，同时兼具药 物优化平台关键技术、核酸新药研发平台相关技术等。其具体情况及先进性说明如下： （ 1） DEL技术（包括 DEL库的 设计，合成 和筛选及拓展应用） 公司的 DEL库 的设计、合成与筛选技术是一项具有颠覆性的原创小分子新药发现技术。其核 心能力由两部分构成：通过库的设计、合成与表征纯化技术建成分子数量巨大、分子结构多样、 分子属性优良的化合物库，通过筛选技术实现对多种类型靶点的评价、筛选和验证，快速、高效 获得 结构新颖 的苗头化合物 ，进 行原创小分子新药的研发 。 与传统分子库的设计、合成与筛选技 术相比，具有以下几方面先进性和优势： 首先， DEL库在设计和合成上能够实现的分子库规模较传统相比有了飞跃式发展，可以高达 万亿级的实体分子库（传统实体分子库数量一般在百万级别）； 第二 ，在合成时间和成本上，采用 DEL库技术，可在数年的时间内，用较低的花费，建立规 模巨大，多样性更好的分子库资源，而采用传统的技术需要巨大的投入（约数亿美元）和数年甚 至数十年的时间去积累； 第三，由于化合物均 带有 DNA编码，使得从巨大的混合物信号中通过 DNA测序确认化学结 构成为 可能，千亿乃至万亿级的化合物能够进行混合物筛选，在效率上超过传统的先导化合物发 现方式（传统的筛选由于成本和技术的限制，仅能实现百万分子级别的筛选）； 第四，由于 DNA标签的引入，数十亿化合物可以形成混合物一次性筛选，使得筛选所需的分 子用量极小，所以相对成本极小； 第五，与 SBDD、 CADD和虚拟筛选等技术相比， DEL技术即使面对缺乏靶点结构信息和 /或 无配体参考信息的新靶点和难成药靶点，也能快速实现苗头化合物的筛选，找到可能成药的新分 子，适用性广泛；且由于每次可筛选海量化合物，筛选结果反而能够为这些技术提供大量的实验 结果数据，加速此类技术发展； 第六， 公开发表的和 DEL库化学相关的学术论文名列前茅，体现了成都先导在提高库化学先 进性和高质量，为分子多样性提供了基础； 第七，在几百个靶点， 40多类靶点的筛选上积累了丰富的经验，并获得超过 80%的筛选成功 率； 第八， 不同的分子类型，如小分子化合物库、大环化合物库、共价化合物库、蛋白降解化合 物库、分子片段化合物库等在靶点筛选上的成功应用，拓展了分子类型和可成药靶点的范围。 ① DEL库的建设 —— 万亿级新分子实体库 DEL库的具体合成过程主要通过极为高效的组合化学合成方法进行化学合成。在每一个化学 反应之后，都会在分子上连接一段特定序列的 DNA，用于记录化学反应过程分子结构信息，这使 得分离纯化更为方便，同时在后期的筛选应用中， DNA可以被 PCR扩增，高通量测序可以对信 号进行快速准确的读取。 公司持续加强其核心技术平台 -DNA编码化合物库的建设，截 至 报告期末 ，成都先导 DEL库 小分子种类突破 10,000亿，是全球目前已知的化合物最多 、 规模最大的实体小分子化合物库。通 过系统化的库分子设计，公司增加合成分子骨架的种类至超过 6,000种，基本涵盖了所有当前已 获批上市的小分子药物的核心骨架和片段，以及临床在研小分子项目的大多数优势骨架（ privilage structures）；通过对全球主要试剂供应商在售目录中数百万种 试剂 （合成砌块 ） 的系统 搜集和 分析， 结合公司 DEL开发的多年经验及独特理解与科学顾问团队 的建议，从中 精选了近 10万种 试剂 用 于公司 DEL库建设，当前已投入使用的化学 试剂 的种类超过 30,000种；同时，公司不断开发新 的适用于 DEL库的化学合成反应和途径，新增了十余种 DEL库的化学成键方式，除自身建库应 用外，公司还将部分确认的新反应方法通过文献形式主动公开，推动同行业 DEL技术的快速发 展。 紧跟药物工业新分子的发展趋势，为充分发挥 DEL技术在构建各种新型分子库的优势，公司 还对 DEL库在分子种类上进行了扩展，构建了大环类化合物库、共价分子编码化合物库、多价亲 和小分子化合物库、蛋白降解类分子库和 DNA编 码的片段化合物库等，为追踪创新药前沿研究 的制药企业和生物技术公司提供独特的新分子实体 。 DNA编码化合物库的设计与合成的先进性还在于 DEL库的整体质量，即一方面注重分子多 样性、新颖性和成药性，另一方面注重化学和分子生物学的合成质量。化学与分子生物学的合成 质量主要体现在化学反应的设计与控制，生物连接反应的效率以及严格的过程控制以保证 DNA 序列与化学结构的对应关系等 ，公司 建立了标准化 、 规模化的 DNA编码化合物库设计、合成与表 征纯化技术，使成都先导 DNA编码化合物库分子的多样性 、 类药性和合成质量得到了保证 并 不 断提 升。在此之外，成都先导对 DNA编码化合物库技术在基于结构片段的药物发现和基于已知 活性化合物结构的修饰的应用进行了尝试，旨在利用 DNA编码在规模 、 通量上的优势，提升这两 种传统最常用的药物发现方式的效率。 ② DEL筛选 ——多种难成药靶点成功筛选出苗头化合物 DEL筛选技术是将数千亿 甚至上万亿 的化合物和经验证的生物靶点同时进行亲和相互作用， 通过具有亲和力化合物的 DNA标签进行高通量测序与分析，从而识别潜在苗头化合物，再将相 应的化合物进行不带 DNA标签的合成，然后验证和确认苗头化合物一个过程。 DEL筛选技术能 够以高效、低廉的方式，筛选巨大的化合物库，产生苗头化合物，以提供创新药物的源头。 截 至 报告期末 ，公司已经筛选 来自客户 立项 的 41类不同靶点类型，其中包含蛋白 -蛋白相互 作用 、 转录因子 、 磷酸酶等传统意义上难成药靶点或具有 挑战性的靶点 ，在 报告期内 完成的项目 成功率超过 80%，这一数据高于工业界 HTS的平均水平 。 报告期内， 公司 筛选合作项目完成了 7 个项目的化合物知识产权转让 。筛选出具成药性的苗头化 合物并实现化合物知识产权的成功转让 证明了 公司 DEL技术平台的先进性，推动了全球小分子新药研发的发展。 ③DEL技术的拓展应用——蛋白降解平台 蛋白降解药物的基本作用机制是利用泛素 -蛋白酶体系统（ UPS）来诱导特定蛋白的降解。 E3 泛素连接酶能够为需要降解的蛋白加上泛素标签，让它们被蛋白酶体降解。蛋白降解疗法具有高 活性、高选择性、靶向不可成药靶点等优势。近年来，国内外针对蛋白降解机制的药物疗法研究 非常活跃。 与其它技术相比， DEL技术在蛋白降解领域的应用有特殊优势。 以下是报告期内DEL的重要拓展应用——成都先导蛋白降解平台的搭建情况： 目前，用于诱导蛋白降解的小分子主要分为两种，一种是利用嵌合小分子（PROTAC），即 由一段中间体linker连接两端的目标蛋白配体及E3连接酶配体，将目标蛋白与E3连接酶拉近， 从而实现目标蛋白的泛素化进而被蛋白酶体识别并降解；另一种是分子胶(Molecular Glue)，通过 改变目标蛋白与E3连接酶底物识别区的相互作用界面，从而实现蛋白水解。嵌合体蛋白降解分 子开发的难点之一，在于找到能够结合目标蛋白以及E3连接酶的小分子，而成都先导的DEL筛 选技术加之多年的蛋白筛选经验，为合适的配体分子提供可优化的起点。除此之外，DEL分子中 DNA标签的连接，已经为下一步linker的连接探明位点。为加速蛋白降解疗法的药物开发，成都 先导的蛋白降解平台包括蛋白表达、目标蛋白配体发现、E3连接酶配体发现、三联体蛋白降解剂 优化、生物评价及药代、药效等临床前成药性研究。其中，蛋白表达、配体发现以及药代、药效 等研究借助成都先导已有的新药研发相关技术平台实现，并通过逐渐增多的商业项目积累研发经 验，形成专门针对蛋白降解药物研发的体系。 成都先导在蛋白降解领域的特色能力建设上主要侧重于蛋白降解分子的优化、生物评价实验， 以及新颖E3酶的开发。目前成都先导基于已报道的能够被小分子诱导降解新底物的多种E3连接 酶的配体分子及其衍生物，已完成部分嵌合体蛋白降解化合物库的合成与筛选，探明技术路线。 下图为公司蛋白降解平台示意图： 此外，成都先导的蛋白降解平台还包括了对新颖E3连接酶的开发。目前进入临床研究或是 临床前研究的蛋白降解分子招募的E3连接酶主要是CRBN和VHL。成都先导对数据库中获取的 E3酶的表达谱做了深入分析，分类整理了广泛组织表达的E3连接酶、组织特异性表达的E3连 接酶以及肿瘤组织特异性表达的E3酶，正在自主或通过与其他公司合作的方式针对新颖E3酶进 行开发。 截至报告期末，成都先导已开展多项针对蛋白降解剂药物研发的研究，包括针对目标蛋白及 配对的新颖E3酶的表达和配体发现、针对嵌合体蛋白降解分子的PCC（临床前候选化合物）开 发、以及针对嵌合体蛋白降解分子的优化。涉及的核心实验包括嵌合体蛋白降解化合物库的设计、 合成、筛选、以及生物评价实验包括三元复合物形成实验、蛋白降解实验、降解选择性验证实验 （蛋白组学）、细胞毒性实验的建立并服务于商业开发及内部自研项目。 （ 2） 基于分子片段和三维结构信息的药物设计 FBDD/SBDD核心 技术 基于分子片段和三维结构信息的药物设计（ FBDD/SBDD）技术是当前小分子药物发现领域的 重要技术之一，目前由该技术发现的药物已有多个成功上市及进入不同临床阶段。 Vernalis（ R&D） 是当前使用该技术第一梯队的企业，已成功研发出多个药物项目，并已进入临床阶段或对外实现 转让。 FBDD/SBDD通常是对几千种结构多样的、分子尺寸较小的分子片段库进行亲和力筛选，找 到能够与靶点蛋白活性位点相结合的分子片段，然后借助于结构生物学和药物化学，通过片段连 接、片段合并或片段生长等技术手段，得到活性较高的先导化合物。由于 分子片段尺寸较小，分 子片段个数有限，对于大部分蛋白靶点， FBDD都能较为快速的找到亲和力较弱的分子片段或片 段组合， SBDD则利用小分子片段与治疗靶点形成的复合物的三维结构信息，对分子片段进行传 统药物化学优化，提升分子活性。 FBDD/SBDD技术与 DNA编码化合物库（ DEL）技术存在很强的技术互补性，尤其在分子片 段活性提升和先导化合物优化方面。 FBDD技术可以快速对靶点进行成药性评价，并且有可能快 速得到具有亲和力的分子片段。 DEL技术也可以用于扩展 FBDD所需要用到的分子片段库，大幅 度提升其数量和多样性。 SBDD技术有利于 DEL筛选产生的苗头或先导化合物向临床前候选物的 快速转化。通过结构生物学的方法，可以获得 DEL苗头或先导化合物与其靶点怎样结合的信息。 该信息的有效使用有利于对苗头或先导化合物活性及其它成药性的优化。 Vernalis（ R&D）团队在 FBDD/SBDD领域深耕近 20年，积累了深厚 的技术 、 数据 、 信息 、 经验和 知识。这些与成都先导高效的 DEL筛选平台 结合，有望建立一个更加 高效 完善 的新药发现 与优化的新型 技术 平台。 Vernalis（ R&D）在药物研发项目上与其他生物制药技术公司及学术合作 伙伴达成了许多深度合作，包括 Servier， Daiichi Sankyo， Lundbeck和 Asahi Kasei Pharma。与此 同时， Vernalis（ R&D）还拥有一支 约 80人 的研发团队，专业方向覆盖蛋白质工程、结构生物学、 生物药理学、细胞与生化分析与开发、药物合成有机和分析化学、化学信息学和计算化学、药物 代谢和药代动力学等。 （ 3） 药物优化 平台关键技术 及 研发能力 在 DEL、 FBDD/SBDD等核心技术形成的药物发现平台基础上，公司 搭建了 一站式从靶基因 到新药临床试验申请阶段的药物优化平台，覆盖范围包括重组蛋白表达纯化、结构生物学、计算 化学与药物化学、生物化学和生物物理学、细胞生物学、体内药理学、药代动力学、药学研究等 多个技术环节，能够针对多种生物机制和靶点类别进行新分子的发现和后续开发，直至推进到临 床前候选物阶段甚至临床试验阶段。 药物优化 平台包括多项 关键 技术及 研发能力 ，其先进性的具体表征如下： 关键技术 及 研 发能力 技术先进性的具体表征 先导化合物优 化技术 通过生物信息学及结构生物学识别靶点及快速预测或评价靶点蛋白结构与功能 特性，提示可能存在的配体药效团特征。同时结合化学信息学方法对 DEL筛选的 数据进行二维及三维的分子相似性分类，分子片段化分类，潜在药效团分类以及 类药性分类；结合靶点药效团特征，评价先导化合物，排除可能的假阳性化合物， 提高先导化合物发现能力；先导化合物优化综合考虑了靶点结构、片段结合、配 体结构优化，并结合计算机辅助药物设计，提示先导化合物优化方向，优化合成 路线，快速推进药物研发进程。该平台基于公司 DEL库核心技术，可极大提高公 司创新药物研发的成 功率和效率。 结构生物学 该技术包含两部分 ,蛋白质表达生产和蛋白结晶及结构解析，前者可为本公司新药 项目早期研发流程中的苗头化合物筛选提供高品质的靶点蛋白，后者通过揭示靶 标蛋白和小分子化合物的结构，为先导化合物的产生及其后期优化提供确实可靠 的结构依据，从而指导或验证药物优化的方向。 分子细胞生物 学 该技术建立了高效而完备的化合物评价体系。首先，与 DEL筛选和药化板块配合 联动，采用高通量的化合物评价方法，快速高效地进行化合物的构效关系研究， 为药物化学优化方向提供及时的指导建议。其次，具有完备的化合物分析能力， 贯穿了药物早期研究，衔接并支持了 DEL筛选、药物化学、药理学等多个板块， 高效整合了药物早期研究数据。 临床前早期 药 代及药理学 该项技术主要包括肿瘤体内体外药效学研究、炎症相关体内体外药效学研究、早 期毒理学研究、早期药代动力学研究等的技术和方法，并具备根据新药研发需求 拓展新的药效评价，为临床前候选化合物（ PCC）的确立提供重要的生物学依据； 并在进入 PCC后，为临床 CRO提供了前期基础性研究，同时，也可在内部完成 符合国内外新药申报要求的药效、药代等研究，并出具相关研究报告，综合提高 公司创新药物研发的成功率和效率。 （ 4） 核酸新药研发平台及相关核心技术 核酸药物已经成为药物工业研究的重点领域之一， mRNA药物 、 反义核酸药物和干扰核酸药 物不断获批上市，解决了迫切的临床需求的同时，也给药物工业带来了一个新的增长点。以反义 核酸和干扰核酸为代表的核酸药物以其对于治疗靶点范围广，靶向精准和可能超长效的作用，备 受关注。公司基于核酸化学多年经验和新药开发经验，开始布局核酸新药领域。 公司 在 DNA编码化合物库的基础上，建立了支持核酸药物研发的生物信息学 、 核酸合成化 学和核酸分析化学 、 核酸体外体内评价等功能板块。公司在 DNA编码化合物应用过程中，积累了 在序列设计，核酸合成和修饰领域大量的经验，能够设计、合成和优化针对特定基因的干扰核酸 序列和反义核酸序列，满足高活性和高选择性的要求。在肿瘤和肿瘤免疫药物开发领域，公司同 样积累了在分子水平，细胞水平和体内评价系统方面的经验。通过拓展，公司现已经具备了开发 核酸药物临床候选化合物的能力。 结合公司的商业模式，公司的核酸药物开发平台一方面向市场 提供已有能力的服务，一方面结合自身新药产品管线布局，着手进行肿瘤和自身免疫核酸新药的 研发。 截 至 报告期末，公司 已拥有一支由核酸药物研发专家组建的核酸 药物研发平台，并涵盖若干 关键领域，包括生物信息学，核酸药物化学， RNA生物学，分子与细胞生物学，转化研究，以及 临床医学等。该核酸药物研发平台不仅能提供高质量的定制化的 RNAi技术服务，还能提供高质 量的 siRNA设计、 siRNA的快速平行合成与化学修饰，并进行基因敲除活性测试、稳定性测试、 脱靶风险评估及核酸药物体内分布及其他体内外生物功能评价等。目前，公司已在恶性实体肿瘤 和免疫性疾病领域建立了小核酸新药产品管线，旨在开发符合临床需求的小核酸新药 。 另外， 公司 已经建立的成熟可靠的编码 /解码系统和多样性巨大的分子 库，为筛选和开发核酸 药物递送系统配方和组织、细胞特异性配体提供了可能。公司正在基于已有基础，开发拥有自主 知识产权的，高效的核酸药物递送系统。 公司基于“核酸新药研发平台”技术，建立了具有公司自主知识产权的核酸新药研发管线， 主要针对肿瘤和肿瘤免疫进行药物研发。针对不同致病机制，我们针对野生型 mRNA，点突变型 mRNA等不同靶点种类进行了立项。在研部分管线均处于早期发现的不同阶段，由于新药研发的 高失败率，早期项目开发具有很高不确定性，截止报告期末，部分项目的进度情况如下 ： 2. 报告期内获得的研发成 果 （1）万亿级DEL新分子实体库的优化 报告期内，公司通过加大研发投入和扩展商业合作，继续加强其核心技术平台-DNA编码化 合物库的建设。 紧跟药物工业新分子的发展趋势，为充分发挥DEL技术在构建各种新型分子库的优势，在万 亿级多样性编码小分子之外，公司还对DEL库在分子种类上进行了扩展，如小分子化合物库、大 环化合物库、共价化合物库、蛋白降解化合物库、分子片段化合物库等在靶点筛选上的成功应用， 拓展了分子类型和可成药靶点的范围。 （ 2）多种难成药靶点成功筛选出苗头化 合物 公司不断优化筛选方法 ， 扩展筛选应用，产生了较为明显的 工业 成果。 截 至 报告期末 ，成都 先导已经筛选 来自客户 立项 的 41类不同靶点类 型，其中包含蛋白 -蛋白相互作用 、 转录因子 、 磷 酸酶等传统意义上难成药靶点或具有挑战性的靶点 ，在 报告期内 完成的项目成功率超过 80%，这 一数据高于工业界 HTS的平均水平 。 2021年上半年 ，公司筛选合作项目已经完成了 7个项目的 化合物知识产权转让。筛选出具成药性的化合物并实现化合物知识产权的成功转让证明了成都先 导 DNA编码化合物库技术平台的先进性，推动了全球小分子新药研发的发展。 （ 3） 自主研发新药管线 逐步丰富 截至报告期末， 公司药物发现与优化平台中正在 开发 的具有自主知识产权的新药项目约有 20 项 ， 其中多个项目处于发现与优化的不同阶段，由于新药研发的高失败率，早期项目开发具有很 高不确定性，部分在研项目的进度情况如下： 注：数个早期项目未展示于表中。 FIC， first-in-class； BIC， Best-in-class ①HG146进展 序号 时间 适应症 进展情况 1 2018年6月 用于治疗多发性骨髓瘤 开展I期临床 2 2021年4月 用于治疗多种实体瘤 获得临床试验批件 HG146（HDAC I/IIb亚型选择性小分子抑制剂）2018年获批开展针对多发性骨髓瘤适应症的 临床研究，已先后入组2名受试者接受HG146研究药物治疗，现有临床数据暂未提示重要安全风 险。由于2020年新冠疫情原因，上半年项目研究暂停，2020年第4季度重新启动临床研究，并 开始新的病人入组工作。 报告期内，HG146在2021年2月临床试验申请获得CDE受理，4月29日获得临床试验批 件。截止报告期末，正在进行I期临床试验的开展准备。 ②HG030进展 序号 时间 适应症 进展情况 1 2020年11月 用于治疗NTRK或ROS1基因融合实体瘤 中国大陆权益已转让 HG030是高选择性的Trk/ROS1双靶点抑制剂，NTRK/ROS1基因融合发生于多种肿瘤中，大 于20%的NTRK基因融合患者在接受第一代Trk抑制剂后出现耐药。相较于LOXO-101等一代 Trk抑制剂，HG030对野生型和多种点突变型Trk激酶都表现出良好的抑制活。HG030与二代Trk 抑制剂LOXO-195相比有更优异的活性。 公司与广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂于2020年11月10日签订《合作 开发合同书》，HG030产品全部可能的治疗领域和适应症在中国大陆（不包括台湾、香港、澳门） 的全部权利（包括但不限于专利权、研发、生产、销售）转让给白云山制药总厂，由白云山制药 总厂自行承担全部费用进行HG030片的后续研发、生产及销售，成都先导仍保留HG030产品中 国大陆以外所有区域的全部权益。 ③HG381进展 序号 时间 适应症 进展情况 1 2021年4月 用于治疗晚期实体瘤 获得临床试验许可 HG381是针对免疫肿瘤STING的激动剂，适应症为多种实体瘤，于2021年4月8日获得药 物临床试验默示许可。截止报告期末，正在进行I期临床试验的开展准备。 抗肿瘤创新药物研发是全球新药研发的重点领域。近年来，基于免疫调控机制的创新药如PD- 1抗体等在肿瘤治疗领域取得了显著的治疗进展，STING激动剂是一种新型肿瘤免疫疗法。STING 蛋白能够诱导树突状细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞等释放免疫因子，增加肿瘤中淋巴细胞浸润， 增强免疫细胞的抗原递呈能力，并促进T细胞的激活杀伤肿瘤细胞。因此STING蛋白是连接固有 免疫和适应性免疫的重要一环，通过激活免疫系统抑制肿瘤免疫逃逸。 HG381是成都先导基于DNA编码化合物库技术及小分子新药研发平台自主研发的新分子实 体，是公司第3个获得临床试验许可的新药品种。前期体外和体内的药效试验表明HG381在结肠 癌、肝癌、乳腺癌、肺癌等多个小鼠肿瘤模型中都表现出显著疗效，而且HG381能够诱导机体产 生肿瘤免疫记忆，抑制肿瘤再生。在临床前药物安全性评价实验中，HG381展现良好的安全窗。 同时，HG381有着作为单药或者与其它抗肿瘤药，如免疫检查点抑制剂联用进行临床应用的前景。 STING激动剂是一种新型肿瘤免疫疗法，目前国际上有几个基于该机制的创新药品种在早期 临床试验阶段，尚未上市。根据公开信息，HG381是首个在中国获批开展临床试验的针对STING 靶点的非核苷酸类激动剂，同时是全球公开报道的第四个进入临床的第二代STING激动剂。 （ 4）报告期内发表的原创文献 公司的业务是基于前沿的科学技术开发和应用，发表科学论文是让其研究方法和结果获得外 部科学界独立评价的有效手段，有助于公司与科学界的交流和人才吸引。 序号 发表时间 期刊 文章名称 1 2021年2月 Chemical Record (化学综合) Employing Photocatalysis for the Design and Preparation of DNA‐encoded Libraries: A Case Study (利用光催化 设计和制备DNA编码文库：一个案例研究) 2 2021年3月 Bioconjugate Chem. （生物共轭 化学） C–S Coupling of DNA-Conjugated Aryl Iodides for DNA-Encoded Chemical Library Synthesis （DNA偶联 的芳基碘化物的碳-硫偶联，用DNA编码的化学文库 合成） 3 2021年3月 Bioconjugate Chem. （生物共轭 化学） Cholesterol-Modified Oligonucleotides as Internal Reaction Controls during DNA-Encoded Chemical Library Synthesis （胆固醇修饰的寡核苷酸作为DNA 编码化学文库合成过程中的内部反应控制） 4 2021年3月 Bioorganic & Medicinal Chemistry (生物有 机医药化学杂志) Development of DNA-Compatible Hydroxycarbonylation Reactions Using Chloroform as a Source of Carbon Monoxide （使用氯仿作为一氧化碳 来源的DNA兼容的羟基羰基化反应的开发） 5 2021年4月 Org Lett.（有机化 学通讯） Functionalization of DNA-Tagged Alkenes Enabled by Visible-Light-Induced C–H Activation of N-Aryl Tertiary Amines （DNA标记的烯烃的功能化由可见光诱导的 N-芳基叔胺的C–H活化） 6 2021年5月 Bioorganic & Medicinal Chemistry (生物有 机医药化学杂志) Toward the assembly and characterization of an encoded library hit confirmation platform: Bead-Assisted Ligand Isolation Mass Spectrometry (BALI-MS) （迈向编码文 库命中确认平台的组装和表征：珠辅助配体分离质谱 （BALI-MS）） 报告期 内获得的知识产权列表 本期新增 累计数量 申请数（个） 获得数（个） 申请数（个） 获得数（个） 发明专利 19 11 180 80 实用新型专利 0 0 0 0 外观设计专利 0 0 0 0 软件著作权 0 0 11 11 其他 0 0 0 0 合计 19 11 191 91 3. 研发投入情况表 单位：元 本期数 上期数 变化幅度 （%） 费用化研发投入 33,521,471.30 46,508,575.10 -27.92 资本化研发投入 研发投入合计 33,521,471.30 46,508,575.10 -27.92 研发投入总额占营业收入 比例（%） 21.75 53.59 减少31.84个百分点 研发投入资本化的比重（%） （未完）  |