诺思兰德:2021年度向特定对象发行股票募集说明书（修订稿）
原标题:诺思兰德:2021年度向特定对象发行股票募集说明书（修订稿） 证券代码：430047 证券简称：诺思兰德 北京诺思兰德生物技术股份有限公司 （北京市海淀区上地开拓路5号A406室） 2021 年度向特定对象发行股票 募集说明书 （ 修订 稿） 保荐机构（主承销商） （山东省济南市市中区经七路86号） 二〇二二年二月 声 明 本公司及控股股东、实际控制人、全体董事、监事、高级管理人员承诺募集 说明书不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对其真实性、准确性、完整 性承担连带责任。 本公司负责人和主管会计工作的负责人、会计机构负责人保证募集说明书中 财务会计资料真实、准确、完整。 对本公司发行证券申请予以注册，不表明中国证监会和北京证券交易所对该 证券的投资价值或者投资者的收益作出实质性判断或者保证。任何与之相反的声 明均属虚假不实陈述。 根据《证券法》的规定，本公司经营与收益的变化，由本公司自行负责，由 此变化引致的投资风险，由投资者自行负责。 重大 事项 提示 本公司提请投资者仔细阅读本募集说明书中有关风险因素的章节，并特别 注意以下风险： 一 、产业化盈利不及预期拖累业绩的风险 发行人生物工程新药产业化项目的必要性和可行性分析是基于当前生物工 程新药产业化需要、产业政策、技术背景、市场环境及公司发展战略目标等因 素，预期能产生良好的经济效益。募集资金投资项目实施后，公司将新增固定 资产折旧及摊销，在募集资金投资项目建成投产达到预期收益水平前，项目的 新增折旧及摊销将会对公司盈利能力产生不利影响。公司未来产业化盈利情况 取决于公司药品研发进度、药品上市获批情况、产业化实施进度、药品生产、 市场推广及销售、市场空间、竞争对手及竞品等多方面因素。此外，随着新药 研发进度的推进，后续研发、临床、注册等活动的展开，研发费用将随之增加， 对公司经营业绩也会在一定期间内产生不利影响。若上市后收入无法按计划增 长可能导致公司较长时间难以实现盈利，进而可能对公司未来经营业绩产生重 大不利影响。 二 、 生物工程新药产业化项目 实施风险 本次募投项目的产业化项目为生物工程新药产业化项目。生物工程新药产 业化项目能否顺利完成竣工验收，设备安装、调试能否按预计时间完成以及药 品商业化生产前能否符合GMP标准将对公司产业化进度产生直接影响。若项目建 设进度不及预期或未能按计划取得相关药品生产许可，可能导致本次募投项目 实施进度不及预期。尽管发行人在制定募集资金投资项目时基于当前的国家政 策、经济形势、市场环境、建设成本进行了详细的可行性分析和论证，但是相 关项目在实施过程中仍然存在因宏观经济形势发生重大变化，相关产品市场需 求、产品价格变动、项目管理不善、项目实施进度、项目投资成本与预期存在 差异的可能性。因此，发行人产业化项目存在项目实施进度不及预期、实施方 案或资金用途发生变更、项目实施失败等风险。 三 、 与 NL003 有关的风险 公司正在开发的注射用重组人肝细胞生长因子裸质粒（NL003）目前处于缺 血性溃疡、静息痛的III期临床试验阶段，因新冠疫情反复等因素影响项目研发 进度不及预期。虽然公司已制定较为可行的措施，但国内疫情的反复以及临床 试验本身存在的难度均可能对公司如期完成计划带来较大的不确定性；由于药 品存在固有的研发风险及审批风险，如因公司的临床进度或产品疗效不及预期 无法如期获批上市，可能存在较长时间内难以实现产业化的风险；由于目前国 内尚无同类产品上市，首批上市产品可能需要经历较长时间的市场教育过程， 上市初期的销售收入可能增长缓慢。同时，已有其他公司类似竞争药物正在同 步开展临床试验，竞争对手可能先于公司向市场推出同类产品，也可能损害或 延迟公司产品成功商业化的进度。综上所述，NL003项目存在研发进度滞后、研 发失败及产业化不及预期等风险。 四、 与 NL005 有关的风险 本次发行部分募集资金将用于NL005项目II期临床研究，公司正在开发的 NL005是重组蛋白质药物，用于治疗急性心肌梗死缺血再灌注损伤适应症，目前 IIa期试验已基本结束，正在进行总结报告的撰写。尽管重组人胸腺素β4在急 性心肌梗死缺血再灌注损伤的早期临床试验及IIa临床试验中表现出良好的药 物安全性、有效性及人体的耐受性，但IIa临床试验研究结果无法完全预示后续 临床试验中的有效性及安全性结果。此外，临床试验的完成进度取决于主管部 门审批、与临床试验机构等第三方的合作、临床试验中心的启动、试验所需资 金筹集情况、患者招募、研究过程中方案执行、药物供应、数据处理及统计分 析以及过程中与监管机构沟通等各阶段的进度，任何政策变动、临床方案调整 或变更、监管机构沟通时间延长、临床试验效果不及预期或失败等，都可能对 临床试验的如期完成和在研药物开发的顺利推进造成不利影响。因此，NL005项 目存在后续临床试验进度及结果不及预期的风险。 五 、 与临床前阶段在研药物 NL006 、 NL201 有关的风险 本次募集资金将主要推进的临床前阶段项目包括用于治疗结直肠癌的 NL006与用于治疗血友病的NL201，并计划于2024年申请临床。公司制定了较高 的临床前研发目标，并通过在人员、费用、时间方面进行较多的投入来实现上 述目标，但仍存在因临床前研究结果不足以支持进行新药临床试验申请或相关 申请未能获得监管机构审批通过，从而无法获得临床试验批件，无法进入临床 研究阶段并最终上市的风险。若出现上述情况，发行人可能无法收回临床前研 发成本，可能对发行人的经营情况和财务状况产生较大不利影响。NL006项目属 于非病毒载体基因治疗药物，与NL003所需关键技术基本一致但作为生物创新药 完成开发并获批上市仍存在较大不确定性，并且虽然其口服给药方式具有独特 优势，但仍可能面临较大市场竞争风险；NL201为生物类似药，虽然完成开发并 获批上市的可能性远高于生物创新药，但仍存在一定的失败风险，同时其上市 后可能面临较大市场竞争风险。因此，NL006、NL201的药品研发进度及结果均 存在不及预期的风险。 六 、 新冠疫情对公司 募投项目进度 影响的风险 2020年以来，国内疫情发生及反复对公司研发进度产生了较大不利影响， 尤其是处于临床阶段的研发项目需要委托医院进行，新冠疫情的形势及防控政 策与措施直接影响到各地医院就诊及人员进出等，从而使医院接受相关临床试 验患者的诊治病例大幅减少，相关临床研究工作受到不同程度的影响，导致目 前临床试验入组进度不及预期。如新冠疫情发生反复及持续，可能对公司本次 募投项目的研发进度及新药产业化建设进度产生较大负面影响。 七 、其他重大提示 公司注射用重组人肝细胞生长因子裸质粒（NL003）项目与韩国Helixmith 公司合作研发，待其研发成功，产品上市销售后，从初始销售年开始，公司需 向Helixmith连续支付7年销售收入或利润的提成，数额以发行人销售产品所 产生的净收入的7%或总收入的4%中的较大者为准。 目 录 声 明 ............................................................ 2 重大事项提示 ...................................................... 3 第一节 释义 ....................................................... 7 第二节 发行人基本情况 ............................................ 10 第三节 本次证券发行概要 .......................................... 44 第四节 报告期内的主要财务数据和指标 .............................. 74 第五节 关于本次发行对公司影响 .................................... 81 第六节 中介机构信息 .............................................. 88 第七节 声明 ...................................................... 89 备查文件 ......................................................... 97 第一节 释义 一、一般名词释义 发行人、公司、本公 司、诺思兰德 指 北京诺思兰德生物技术股份有限公司 本募集说明书 指 北京诺思兰德生物技术股份有限公司 2021 年度向特定对象发行 股票募集说明书 本次发行、本次向特 定对象发行、本次向 特定对象发行股票 指 北京诺思兰德生物技术股份有限公司 2021 年度向特定对象发行 人民币普通股（ A 股）股票的行为 前次公开发行 指 股票向不特定合格投资者公开发行并在精选层挂牌 诺思兰德生物制药 指 北京诺思兰德生物制药有限公司，系发行人控股子公司 （曾用名：北京诺思兰德医药科技有限公司，简称：医药科技） 汇恩兰德 指 北京汇恩兰德制药有限公司，系发行人控股子公司 欧康维视 指 欧康维视生物（1477.HK）以及控制的企业 人福医药 指 人福医药集团有限公司，本文中指代中国人民解放军军事医学科 学院放射与辐射医学研究所/武汉光谷人福生物医药有限公司/人 福医药集团股份公司 实际控制人 指 许松山、许日山，两人系兄弟关系、一致行动人 国务院 指 中华人民共和国国务院 国家药监局 指 国家药品监督管理局 全国股转公司 指 全国中小企业股份转让系统有限责任公司 股东大会 指 北京诺思兰德生物技术股份有限公司股东大会 董事会 指 北京诺思兰德生物技术股份有限公司董事会 监事会 指 北京诺思兰德生物技术股份有限公司监事会 中国证监会 指 中国证券监督管理委员会 北交所 指 北京证券交易所 中泰证券、保荐机构 指 中泰证券股份有限公司 报告期 指 2019年度、2020年度、2021年1-9月 报告期各期末 指 2019年12月31日、2020年12月31日、2021年9月30日 元、万元 指 人民币元、人民币万元 《公司章程》 指 《北京诺思兰德生物技术股份有限公司章程》 《公司法》 指 《中华人民共和国公司法》 《证券法》 指 《中华人民共和国证券法》 二、专业名词释义 临床研究/临床试 验 指 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究， 以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸 收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全 性 CRO 指 Contract Research Organization 的缩写，即医药行业合同研究 组织，为医药研发提供合同外包服务，外包服务内容主要包 括临床试验方案和病例报告表的设计和咨询，临床试验监查 工作，数据管理，统计分析等药品研发相关的专业外包服务 NL002 指 注射用重组人改构白介素-11 NL003 指 重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液 NL005 指 注射用重组人胸腺素β4 NL006 指 重组PD-L1抑制剂活菌胶囊 NL201 指 注射用重组人凝血因子VIIa CGT 指 细胞和基因治疗 CMO 指 Contract Manufacture Organization 的缩写，即全球生物制药合 同生产，主要是接受制药公司的委托，提供产品生产时所需 要的工艺开发、配方开发、临床试验用药、化学或生物合成 的原料药生产、中间体制造、制剂生产（如粉剂、针剂）以 及包装等服务 NDA 指 New Drug Application，新药上市申请 MAH 指 Marketing Authorization Holder的缩写，即药品上市许可持有 人 严重下肢缺血性疾 病/CLI 指 Critical limb ischemia，属于外周缺血性疾病，指持续突然急剧 发生的肢体血流灌注不足而产生的一系列临床症候群，病因 主要是动脉粥样硬化、动脉炎、血栓闭塞性脉管炎等。CLI 在 临床症状上主要以腿部和脚部静息痛、溃疡及坏疽为主，随 疾病的进展，感染、溃疡和坏疽逐渐恶化，严重者需要进行 截肢 外周动脉疾病 /PAD 指 Peripheral artery diseas，PAD 是因肢体动脉狭窄或闭塞而引起 的外周血管常见的、严重威胁健康的一类疾病，主要包括动 脉硬化性闭塞症（简称ASO）和血栓闭塞性脉管炎（简称TAO） 等由各种原因导致的下肢动脉狭窄或闭塞、血流灌注不足， 从而导致下肢间歇性跛行、疼痛、溃疡或坏疽等缺血表现的 一类疾病 肝细胞生长因子 /HGF 指 Hepatocyte growth factor，是一种具有多生物学功能的蛋白类 生长因子，具有促血管生成、促肝再生、抗肝纤维化等多种 生物学功能 急性心肌梗死/AMI 指 Acute myocardial infarction，是在冠状动脉病变的基础上，发 生冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久 地急性缺血所致的部分心肌急性坏死。临床表现为胸痛，急 性循环功能障碍，反映心肌急性缺血、损伤和坏死一系列特 征性心电图演变以及血清心肌酶和心肌结构蛋白的变化 心肌梗死所致缺血 再灌注损伤/MIRI 指 Myocardial ischemia reperfusion injury，心肌梗死患者接受再灌 注治疗能有效减少心肌梗死面积，但恢复血流供应后还会因 氧化过激、钙离子超载、炎症反应等原因导致心肌细胞的二 次损伤 经皮冠状动脉介入 治疗/PCI 指 Percutaneous coronary intervention，是指经心导管技术疏通狭 窄甚至闭塞的冠状动脉管腔，从而改善心肌的血流灌注的治 疗方法 STEMI 指 ST segment elevation myocardial infarction ，是指ST段抬高型 心肌梗死，具有典型的缺血性胸痛，持续超过20分钟，血清 心肌坏死标记物浓度升高并有动态演变，心电图具有典型的 ST段抬高的一类急性心肌梗死 NSTEMI 指 Non ST segment elevation myocardial infarction ，是指非ST段 抬高型心肌梗死，大多是由于不稳定的冠状动脉粥样硬化斑 块破裂，随后局部血栓形成，或者存在斑块病变部位的冠脉 血管痉挛，引起冠脉血流量突然严重下降导致的临床后果 肿瘤化疗所致血小 板减少症/CIT 指 Chemotherapy induced thrombocytopenia，是指抗肿瘤化疗药物 对骨髓产生抑制，导致外周血中血小板计数低于正常值的一 种常见的肿瘤治疗并发症，是临床常见的血液毒性反应 创新药 指 含有新的结构、具有明确药理作用且具有临床价值的药品 生物药 指 也被称为生物制品（biologics），是指应用普通的或以基因工 程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微 生物、细胞及各种动物和人源组织和液体等生物材料制备的 用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品 药品批准文号 指 国家药监局批准某药品生产企业能够生产某品种药物而颁发 的法定文件中列示的批准文号 药品注册批件 指 国家药监局批准某药品生产企业生产某品种药物而颁发的法 定文件 注：本募集说明书中部分合计数与各加数直接相加之和在尾数上如有差异，均系四舍五入原因造成。 第二节 发行人基本情况 一、发行人概况 中文名称 北京诺思兰德生物技术股份有限公司 英文名称 Beijing Northland Biotech Co.,Ltd. 成立日期 2004年6月3日（有限责任公司成立） 2008年6月16日（股份有限公司设立） 股本总额 257,250,203元 法定代表人 许松山 股票简称和代码 诺思兰德； 430047 股票上市地 北京证券交易所 住所 北京市海淀区上地开拓路5号A406室 联系电话 010-82890893 传真号码 010 - 82890892 网址 www.northland-bio.com 电子信箱 [email protected] 经营范围 技术开发、技术转让、技术服务、技术咨询、技术推广；投资及资 产管理；组织文化艺术交流活动（不含演出）；销售生物制品；技 术进出口、货物进出口、代理进出口；委托生产药品、食品；零售 药品；批发药品；销售食品。（市场主体依法自主选择经营项目， 开展经营活动；销售食品、批发药品、零售药品以及依法须经批准 的项目，经相关部门批准后依批准的内容开展经营活动；不得从事 国家和本市产业政策禁止和限制类项目的经营活动。） 二、股权结构、控股股东及实际控制人情况 （一）公司股本结构 截至2021年9月30日，公司总股本为257,250,203股，股本结构如下： 股份性质 股份数量（股） 比例（ % ） 一、有限售条件股份 120,963,394 47.02 其中：境内自然人持股 120,963,394 47.02 二、无限售条件股份 136,286,809 52.98 其中：国有法人 2,671,336 1.04 境内非国有法人 32,516,673 12.64 境内自然人 87,238,367 33.91 股份性质 股份数量（股） 比例（ % ） 境外自然人 198,792 0.08 基金、理财产品 13,661,641 5.31 三、股份总数 257,250,203 100.00 注：有限售条件股份包括公司第一期股权激励计划向激励对象授予的301万股限制性股票。 （二）前十大股东持股情况 截至2021年9月30日，公司前十大股东情况如下： 序号 股东名称 股东性质 持股比例 （%） 持股数（股） 限售股份数 量（股） 1 许松山 境内自然人 14.2145 36,566,730 36,566,730 2 许日山 境内自然人 11.3998 29,325,957 29,325,957 3 聂李亚 境内自然人 6.8711 17,675,951 17,675,951 4 许成日 境内自然人 6.0377 15,532,008 15,532,008 5 李相哲 境内自然人 4.9923 12,842,708 11,244,531 6 马素永 境内自然人 3.6438 9,373,650 7,030,238 7 中国银行股份有限公司－ 富国积极成长一年定期开 放混合型证券投资基金 基金、理财产 品 2.4237 6,234,861 - 8 武汉启迪东湖创业投资有 限公司 境内非国有 法人 2.2157 5,700,000 - 9 沈超英 境内自然人 2.1628 5,563,795 - 10 北京启迪明德创业投资有 限公司 境内非国有 法人 1.5296 3,935,000 - 合计 55.4910 142,750,660 117,375,415 （三）发行人控股股东及实际控制人基本情况 截至本募集说明书出具日，公司控股股东、实际控制人对公司持有股权及控 制关系如下图所示： 截至本募集说明书出具日，公司控股股东、实际控制人为自然人许松山、许 日山；许松山为公司董事长、总经理，持有公司36,566,730股股份，占公司总股 本的14.21%；许日山为公司董事，持有公司29,325,957股股份，占公司总股本 的11.40%；许松山和许日山为兄弟关系并于2020年3月签署了《一致行动协议》， 为一致行动人，两者共持有公司65,892,687股股份，占公司总股本的25.61%， 为公司共同控股股东及实际控制人。 三 、产品或服务的主要内容 、 主要业务模式 （ 一 ）公司产品或服务的主要内容 发行人定位于创新型生物制药企业，主要产品为生物工程新药（基因治疗药 物、重组蛋白质类药物）和眼科药物，并依托自身技术平台提供技术转让和技术 服务。生物工程新药为发行人重点开发的产品，但因其开发周期长、投入大，发 行人同步开发了滴眼液化学仿制药。该类药物资金投入小、周期短、资金回笼快， 可为生物工程新药的开发和公司持续运营提供资金支持。此外，发行人充分利用 现有滴眼液生产技术和产能优势提供受托加工服务，以增加造血功能、缓解资金 压力。 截至本募集说明书出具日，发行人正在研发13个生物工程新药对应15个适 应症，其中基因治疗药物7个、重组蛋白质类药物6个；2项III期临床研究、1 项II期临床研究、其余多个创新项目处于临床前研究阶段。发行人在研产品功 能覆盖下肢缺血性疾病、急性心肌梗死所致缺血再灌注损伤、急性肺损伤和急性 呼吸窘迫综合征、肿瘤化疗导致的血小板减少症、2型糖尿病、绝经后妇女骨质 疏松症、甲型血友病、干眼症等多个治疗领域。发行人研发梯度合理，具有较高 的成熟度；其中多个药品在心血管疾病等治疗领域取得了重要的突破。 1 、生物工程新药 截至募集说明书出具日，生物工程新药产品处于研发阶段，其管线整体进展 情况如下： 类 型 在研产品 注册 分类 适应症 临床 前 I期 II期 III期 基 因 治 疗 重组人肝细胞生长因 子裸质粒注射液 （NL003） 1类 下肢 缺血 性疾 病 缺血性溃疡 静息痛 间歇性跛行 注射用重组人甲状旁 腺激素裸质粒（Y001） 1类 绝经后妇女骨质疏 松症 注射用重组人胰高血 糖素样肽-1裸质粒 （Y002） 1类 2型糖尿病 重组2019新型冠状病 毒DNA疫苗注射液 （Y003） 1类 预防2019新型冠状 病毒感染 重组带状疱疹病毒 DNA疫苗注射液 （Y004） 1类 预防带状疱疹感染 重组发热伴血小板减 少综合征布尼亚病毒 DNA疫苗注射液 （Y005） 1类 预防发热伴血小板 减少综合征（SFTS） 重组PD-L1抑制剂活 菌胶囊（NL006） 1类 结直肠癌 重 组 蛋 白 注射用重组人胸腺素 β4（NL005） 1类 急性心肌梗死所致 缺血再灌注损伤 重组人胸腺素β4滴眼 液（NL005-1） 干眼症 注射用重组人胸腺素 β4（NL005-2） 急性肺损伤和急性 呼吸窘迫综合征 注射用重组人改构白 介素-11（NL002） 2类 肿瘤化疗导致的血 小板减少症 类 型 在研产品 注册 分类 适应症 临床 前 I期 II期 III期 注射用重组人凝血因 子VIII（NL202） 3类 血友病A患者出血 的控制和预防 注射用重组人凝血因 子VIIa（NL201） 3类 血友病患者的出血 发作及预防 注：NL003适应症间歇性跛行可直接开展II期临床；NL201、NL202适应症为罕见病，可直接开展III期 临床。 报告期内，公司新增Y003、Y004、Y005和NL006等4个基因治疗研发项目， 其中，Y003用于预防2019新型冠状病毒感染，Y004用于预防带状疱疹感染， Y005项目用于预防发热伴血小板减少综合征（SFTS），NL006项目主要用于治 疗结直肠癌。 Y003、Y004和Y005项目均属于以裸质粒为载体的基因治疗药物，同NL003 项目一样，均依托公司的“裸质粒基因治疗药物研发平台”开发。在新冠疫苗 的开发中，核酸疫苗（包括mRNA疫苗和DNA疫苗）是其中一个重要的开发路线， DNA疫苗所具有的安全性好、工艺简单、成本低等优点已逐步被业内认可。 上述三个项目均属于预研项目，尚处于研发阶段早期，其中Y003项目已于 2020年9月申请专利，专利名称为“一种新型冠状病毒疫苗及其应用”，目前 处于实质审查阶段；Y004项目已完成工程菌构建和筛选；Y005项目于2021年3 月申请专利，专利名称为“一种截短的发热伴血小板减少综合征病毒Gn蛋白及 其应用”，目前已获得专利授权。预研项目计划通过初步的体内外实验判定其 表达量及有效性后确定是否正式开发。 NL006项目是以细菌为载体的基因治疗项目。细菌载体同NL003等项目使用 的裸质粒载体均属于非病毒载体，均具有免疫原性低、安全性高的优点。另外 二者均采用原核表达系统，可依托公司的微生物表达平台进行开发，所需专业 技术基本一致，生产成本较低，通过该项目公司将建立以细菌为载体的基因治 疗核心技术平台，并进一步扩充公司的基因治疗药物研发管线。NL006可实现口 服给药，提高患者的依从性，且与已上市抗体类药物相比，能大幅降低生产成 本，减轻患者的用药负担。 NL006项目从中国科学院动物研究所引进，具有自主知识产权（专利名称： 一种组成型乳酸菌启动子、重组载体及其重组菌和应用，CN 111518801 A）， 其有效性已经动物试验初步证明，预期可治疗目前总体疗效不佳的晚期结直肠 癌，为癌症患者带来更好、更有效的治疗产品。该项目尚处于临床前研究阶段， 计划2022-2023年开展临床前研究，2024年申请临床试验。 公司新增项目的开发主要考虑依托现有的技术平台，以未被满足的临床需 求为出发点，在考虑项目成熟度的前提下，不断完善技术平台并开发和推进新 项目的研发，以扩充公司的研发管线。 （1）临床阶段产品 A.重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液 药品名称 重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液 项目代号 NL003 注册分类 治疗用生物制品1类 剂型 注射液 药物规格 2mg/1mL/瓶 知识产权 一类通过质粒载体介导的基因治疗重组载体（ZL201810371281.X）； 人肝细胞生长因子突变体及其应用（ZL201910010091.X） 适应症 严重下肢缺血性疾病（CLI），包括缺血性溃疡和静息痛，可进一步 开发间歇性跛行的下肢缺血性疾病适应症 政府支持 十一五、十三五“重大新药创制”科技重大专项、G20后备企业培育 项目、中关村国家自主创新示范区重大高精尖成果产业化项目 研发进展 2008年：I期临床批文；2011年：II期临床批文；2017年：III期临 床批文，现正在开展III期临床试验 开发计划 计划2022-2023年完成一个适应症的临床试验并递交NDA 作用机理 通过在缺血部位的局部肌肉注射NL003，质粒转染横纹肌细胞并持 续表达和分泌具有促进血管生长作用的肝细胞生长因子HGF蛋白， 促进新生血管再生，在缺血部位形成侧支循环，建立“分子搭桥”机 制，增加缺血部位的血流供应，以达到治疗缺血性疾病的目的 产品优势/成果 a）从结构方面看，本品含有内含子序列，在高表达量的同时可表达 两个异构体，具有协同效应，产生更高的生物学活性；b）从安全性 方面看，本品采用局部肌肉注射，由于HGF蛋白的半衰期较短，因 此本品为局部表达，只能在给药部位表达HGF，不影响其他组织细 胞，安全性高，并且临床前药代动力学试验和毒理学试验，I期和 II期临床试验研究证明了本品的安全性；c）从有效性方面看，II期 临床试验中，通过CLI的疼痛完全消失率以及溃疡完全愈合率两项 有效性指标来看，治愈率较好；d）从项目成熟度方面看，本项目已 经建立500L生产规模工艺及完善的质量标准；且已进入III期临床 试验研究，成熟度好；e）与传统手术治疗比较，本品治疗方式简便， 病人依从性高 B.注射用重组人胸腺素β4 药品名称 注射用重组人胸腺素β4 项目代号 NL005 注册分类 治疗用生物制品1类 剂型 冻干粉针 药物规格 0.1mg/支 知识产权 授权专利：携带人胸腺素β4基因的重组质粒（ZL200510105792.X）， 胸腺素β4衍生物及其应用（ZL200510103293.7），胸腺素β4衍生 物及其应用（ZL200680025339.0），胸腺素β4衍生物及其应用（韩 国）（KR10-0984635），胸腺素β4衍生物及其应用（美国）（US7816321 B2），胸腺素β4衍生物及其应用（欧洲）（EP1908779），胸腺素 β4衍生物及其应用（日本）（JP5180074） 适应症 心肌梗死所致缺血再灌注损伤（MIRI） 政府支持 十一五、十二五、十三五国家“重大新药创制”科技重大专项、G20 工程创新研究项目、首都市民健康项目 研发进展 2015年：I、II期临床批文；2019年：完成I期临床研究；2020年 2月：IIa期临床伦理通过；已完成临床IIa期试验受试者入组 开发计划 计划2022-2023年开展并完成IIb期临床试验 作用机理 NL005采用静脉注射方式给药，Tβ4可通过血液循环到达心脏的再 灌注损伤部位，通过调控炎症、阻止心肌细胞凋亡、缺血部位新生 血管及组织修复功能，从而达到治疗疾病的目的 产品优势/成果 a）本项目已进入II期临床研究阶段，较系统地完成了药学、药代 动物试验等临床前研究，并已完成人体I期临床试验，证明了药品 的安全性和较高的人体耐受性；b）已有研究结果表明，NL005对 MIRI动物模型有明显的治疗作用且治疗效果优于对照药，并且临床 使用剂量较低；c）项目已建立稳定的中试制备工艺和完善的质量标 准，具备产业化的能力。目前批次生产规模为：发酵规模达到100L， 纯化每批次处理2.5kg菌体，纯化收率＞1mg/g湿菌体，收获＞2g 目的蛋白，理论可制备成品约20,000支 C.注射用重组人改构白介素-11 药品名称 注射用重组人改构白介素-11 项目代号 NL002 注册分类 治疗用生物制品2类 剂型 冻干粉针 药物规格 1.5mg/支 知识产权 一种白细胞介素11类似物（ZL01110081.8） 适应症 肿瘤化疗所致血小板减少症 政府支持 十二五国家“重大新药创制”科技重大专项 研发进展 2003年：完成I期临床研究；2009年：完成II期临床研究；2017 年：完成IIIa期临床研究；现正在进行IIIb期临床研究筹备工作 开发计划 计划2022-2023年开展IIIb期临床研究，2024年递交NDA 作用机理 NL002通过直接刺激造血干细胞和巨核系祖细胞的增殖，诱导巨核 细胞分化成熟，促进高倍性巨核细胞生成，增加单个巨核细胞血小 板的产量，从而促进血小板的生成 产品优势/成果 a）本品为天然结构人白细胞介素11的改构体，在分子结构和生产 工艺上具有多项创新性，临床有效剂量仅为同类产品的1/3-1/5，而 且不良反应明显减少，病人的耐受性良好，较天然结构白介素11有 明显的优越性；b）本品已建立了高效、稳定的生产工艺，并确定了 完善的质量标准，生产成本低，具备产业化的条件；c）因本品使用 剂量较低，具有改良为长效制剂的可行性，可将给药方法由每日一 次连续给药7-10天，改为每周给药一次，明显提高临床使用便利性 （2）本次募集资金重点推进的临床前在研产品 A. 重组PD-L1抑制剂活菌胶囊 药品名称 重组PD-L1抑制剂活菌胶囊 项目代号 NL006 注册分类 治疗用生物制品1类 剂型 肠溶胶囊 药物规格 粪肠球菌活菌数 =1×109 CFU/粒 知识产权 一种组成型乳酸菌启动子、重组载体及其重组菌和应用（CN 111518801 A） 适应症 结直肠癌（根据研发进展可扩展） 政府支持 - 研发阶段 临床前研究阶段 开发计划 计划2022-2023年开展临床前研究，2024年申请临床试验 作用机理 口服“重组PD-L1抑制剂活菌胶囊”后，携带PD-L1抑制剂基因的活 菌在一定时间内定植于人体肠道内，表达PD-1功能区蛋白激活人体 免疫系统，发挥肿瘤免疫治疗作用 产品优势/成果 经过实验初步证明：一是通过刺激肠道免疫系统，进一步激活T淋 巴细胞，发挥抗肿瘤效果；二是与PD-1/PD-L1抗体类药物的作用机 制相类似，活化CD8+ T淋巴细胞，解除肿瘤细胞的逃逸；另外，同 已上市抗体类药物相比，本品生产成本大幅降低，且口服给药，病人 依从性更高 B.注射用重组人凝血因子VIIa 药品名称 注射用重组人凝血因子VIIa 项目代号 NL201 注册分类 治疗用生物制品3类 剂型 冻干粉针 药物规格 1mg（50KIU）/支 知识产权 根据项目计划，将有步骤地开展知识产权申报 适应症 血友病患者的出血发作及预防 政府支持 - 研发阶段 临床前研究阶段 开发计划 计划2022—2023年开展工艺优化、中试研究及开展生产规模放大， 2024年申请临床试验 作用机理 FVIIa是外源性凝血途径的重要分子，通过与组织因子结合，触发 凝血酶原向凝血酶的转化，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白， 形成不溶性凝块，从而发挥止血的作用 产品优势/成果 NL201项目已完成工程菌的构建、筛选，并建立了规范的种子库， 通过小试研究，解决了生产工艺的关键技术和参数，尤其是解决了 FVIIa制品重组表达量低和氧化产物高的难题，并建立了质量标准 2 、滴眼液产品（化学仿制药） 发行人现阶段主要研发和生产抗菌、抗过敏、干眼症和抗青光眼等适应症的 滴眼液仿制药。截至本募集说明书出具日，发行人已通过2条滴眼液生产线GMP 认证/检查；已上市销售药品有“酒石酸溴莫尼定滴眼液”、“玻璃酸钠滴眼液（国 药准字H20193204）”、“盐酸奥洛他定滴眼液”3个品种；待批的药品有“平衡盐溶 液（供灌注用）”、“盐酸莫西沙星滴眼液” 、“玻璃酸钠滴眼液（0.1%，多剂量）”、 “玻璃酸钠滴眼液（0.1%，单剂量）”、“地夸磷索钠滴眼液（3%）”。已上市药 品具体情况如下： A.酒石酸溴莫尼定滴眼液 药品名称 酒石酸溴莫尼定滴眼液 批准文号 国药准字H20163241 注册分类 化学制品4类 剂型 滴眼液 药物规格 5ml:10mg 适应症 用于降低开角型青光眼及高眼压症患者的眼压 产品获批时间 2016年7月 作用机制 酒石酸溴莫尼定是一种选择性的肾上腺素能α2受体激动剂。本品具 有双重作用机制，既能通过抑制局部去甲肾上腺素释放、减少房水 生成同时又能促进房水经巩膜色素层吸收而实现降低眼内压的效 果。同时，本品还具有独特的视网膜神经节细胞保护作用 产品特点 本品防腐剂含量较低，长期使用更安全；“吹灌封”三合一全自动无 菌生产线生产，最大程度保证产品质量；独特的双重瓶盖开启系统， 用药剂量精确；本品属国家医保目录（2019版）乙类品种 B.玻璃酸钠滴眼液 药品名称 玻璃酸钠滴眼液1 12019年12月3日，汇恩兰德与欧康维视签订《产品转让合作协议》，将玻璃酸钠滴眼液 的药品注册证、技术资料转让给欧康维视，转让费用为2,500.00万元。在药品注册证书完成 转让前，仍由汇恩兰德享有作为本产品药品上市许可持有人应享有和承担的法律法规规定的 权利和义务；过渡期内，欧康维视作为本品在全国范围内的独家总代理商，全权负责本产品 在全国范围内的销售、市场推广和准入等工作。 批准文号 国药准字H20193204 注册分类 化学制品4类 剂型 滴眼液（单剂量） 药物规格 0.8ml:2.4mg 适应症 用于干燥综合征、干眼综合征等内隐性疾病患者治疗 产品获批时间 2019年7月 作用机制 玻璃酸钠可与纤维连接蛋白结合，通过该作用促进上皮细胞的连接 和伸展。此外，由于其分子内可保有众多的水分子，因而具有保水 性 产品特点 本品不含防腐剂，使用安全；无菌制剂，采用“吹灌封”一体化无菌 自动生产线生产，最大程度保证产品质量，保证产品的无菌性；临 床上使用的大部分产品浓度为0.1%，而本品玻璃酸钠含量为0.3%， 经临床长期疗效观察，临床专家认为，高浓度的玻璃酸钠滴眼剂疗 效更佳；本品采用日抛型包装，使用和携带方便；本品属国家医保 目录（2019版）乙类品种 C.盐酸奥洛他定滴眼液 药品名称 盐酸奥洛他定滴眼液 批准文号 - 注册分类 化学制品4类 剂型 滴眼液 药物规格 0.1%（5ml：5mg，以C21H23NO3计） 适应症 用于治疗过敏性结膜炎的体征和症状 产品获批时间 2020年8月 作用机制 奥洛他定是新型的组胺H1受体选择性拮抗剂，具有稳定肥大细胞、 抑制组胺释放的作用，属于双效抗过敏药物，能抑制I型速发型过 敏反应。奥洛他定抑制肥大细胞炎症介质的释放，并减少花生四烯 酸的释放，干扰磷脂酶A2活性，能抑制人体结膜上皮细胞分泌的 促炎因子活性，以减轻变态反应引起的血管通透性增加、炎性渗出 和水肿，缓解炎症反应。另外，奥洛他定对α-肾上腺素能受体，多 巴胺受体，毒蕈碱I型和II型受体及5-羟色胺受体亲和力较低，对 中枢神经系统和心血管系统无明显的不良反应 产品特点 本品疗效可靠、使用安全，临床上已经成为治疗过敏性结膜炎的首 选药物；本品属国家医保目录（2019版）乙类品种 （ 二 ）公司主要业务模式 1 、研发模式 （1）研发策略 发行人根据医药产业国际发展趋势，把握国内疾病防治形势，以满足临床需 求为导向，以创新科技为支撑，对行业热点领域产品进行创新性研究开发。发行 人按照“生产一批、研发一批、构思一批”的研发思路，依托已建立并持续优化和 提升的六大核心技术平台和技术，以基因治疗药物和重组蛋白质类药物、眼科用 药为研发重点，以药品疗效为根本，采取多个项目并进的策略，深耕心血管疾病、 代谢性疾病、罕见病和眼科疾病等领域，旨在为疾病治疗提供安全、有效、质量 可控的临床可及药物。 发行人在坚持自主研发的同时，通过共同研发、技术转让、股权投资、委托 试验等多种方式，与国内外一流药物研发机构、高等院校和医疗机构建立了长期 稳定的技术合作关系，通过积极整合内外部研发资源，完成新产品开发和技术成 果的转化，达到开发成本、效率的优化。同时，发行人加强项目专利申报工作， 尽早形成全面而有效的知识产权保护。 （2）研发机构 发行人重视研发和创新，构建了完整的药物研发体系、专业的研发技术团队， 专门设立了研发中心对药物技术、质量、成药性、安全性、临床前与临床以及产 业化等进行开发研究。 （3）研发流程 生物工程新药研发流程如图所示： 滴眼液产品（化学药）研发流程如图所示： 2 、采购模式 为保障公司所需物资的正常供应，规范采购流程，降低采购成本，提高采购 效率，发行人制定了《采购管理制度》《招标管理制度》《供应商管理制度》《合 同管理制度》等，由经营管理部和总裁办公室负责采购执行。采购部门严格按照 公司制度要求，依据各项试验研究计划、滴眼液销售计划和委托订单，结合生产 计划、实际库存情况等作出采购原材料品种、规格、数量等安排。发行人从选择 供应商开始严把质量关，由采购部门、生产部门、质量部门、研发部门等协商筛 选供应商，对供应商进行综合考察和现场审计后，选择实力雄厚、资质较好的生 产企业作为公司的长期供应商。公司采购的原材料，须经质量部门检测通过后方 可入库。 3 、生产模式 发行人生物工程新药目前处于药物研发阶段，尚未开展商业化、规模化的生 产业务，临床试验所用的样品采取委托方式生产。发行人综合考虑受托生产方资 质、GMP认证、生产工艺、生产设备、生产环境、产品质量等因素确认受托生 产方，并委派专人参与和指导生产制备过程，确保产品品质；待发行人生物工程 新药产业化基地建成后，公司将逐步实现自产自销。 滴眼液及受托加工产品由汇恩兰德生产部门根据销售计划/CMO受托加工订 单，并综合安全库存制订生产计划、组织生产。目前汇恩兰德已建成“吹灌封” 全自动无菌滴眼剂生产车间，获得药品生产许可证、GMP认证/检查；公司按照 现行GMP要求，在原材料处理、药品生产到产品包装的整个产品制造周期中严 格控制风险；在生产过程中遵循具体的操作规程、检验标准、过程控制以及相关 管理要求，对每批次原料、产品进行严格的质量检验，在确保质量检验合格、生 产过程合规，并完成所有记录和报告的审核批准后才能入库和对外销售。 4 、销售模式 发行人自主研发的生物工程新药目前处于药物研发阶段，报告期未开展销售 业务。针对即将商业化的生物工程新药，发行人拟设立生物药物销售部门提前开 展商业化准备，积极开展药物经济学研究和市场调研工作，制定有效的药品营销 策略和措施，适时组建专业化营销团队，开展市场准入、市场教育与学术推广活 动，形成药品销售、配送、学术推广、信息反馈的“四位一体”的销售模式，以药 品疗效为根本，积极开拓目标市场，最大限度地缩短药品商业化销售前的时间， 尽早实现药品销售快速扩大市场占有率。同时，发行人将根据我国生物医药市场 的特点、原研药物/同类药物及竞争对手的价格，综合考虑各品种的差异化竞争 优势、患者可及性、支付手段、医保合作以及药物经济学原则等多重因素，制定 具有竞争力的价格策略，在减轻患者的经济负担的同时，实现最优的投资回报和 最大的社会效益，树立良好的企业形象，打造有竞争力及影响力的生物医药品牌。 发行人滴眼液产品为处方药，患者须凭执业医师的处方才可调配、购买和使 用，公司通过参加全国各省市药品招标采购活动、学术推广活动等进行推广，并 通过具备资质的药品流通商将产品销售至医院、药店等终端，从而最终销售给患 者。鉴于公司现阶段可上市销售品种少、公司营销队伍尚未健全、对于市场的掌 控能力较差等情况，公司授予欧康维视境内独家总代理权，负责玻璃酸钠滴眼液、 酒石酸溴莫尼定滴眼液的市场推广工作2，公司授予青松集团境内独家总代理权， 负责玻盐酸奥洛他定滴眼液的市场推广工作；同时，公司积极组建销售管理团队， 学习和研究先进的营销模式和成功经验，制定符合公司实际情况的销售策略和实 施方案，逐步建立有效的药品销售体系，提高眼科用药品的销售业绩。 22019年12月3日，汇恩兰德与欧康维视签订《产品转让合作协议》，将玻璃酸钠滴眼液 的药品注册证、技术资料转让给欧康维视，转让费用为2,500.00万元。在药品注册证书完成 转让前，仍由汇恩兰德享有作为本产品药品上市许可持有人应享有和承担的法律法规规定的 权利和义务；过渡期内，欧康维视作为本品在全国范围内的独家总代理商，全权负责本产品 在全国范围内的销售、市场推广和准入等工作。2020年2月26日，汇恩兰德与欧康维视签 订《产品代理合同》，授予欧康维视酒石酸溴莫尼定滴眼液产品在中国（不含港澳台）地区 的独家总代理商，从事本产品推广和准入等工作，代理期限5年，自2020年3月1日起至 2025年2月28日止。 5 、采用目前经营模式的原因、影响经营模式的关键因素及未来变化趋势 国家药品生产监管体制、医药流通管理体制、新药研发管理体制、药品招投 标采购管理制度、医药行业市场状况等是影响公司经营模式的关键因素。截至本 募集说明书出具日，发行人已形成了独立、规范的符合生物医药产业特征的研发、 采购、生产体系，并将建立健全符合医药行业特征的销售体系；未来也将随着相 关制度、体制的变化而随之变化，确保公司经营模式严格遵循相关法律、法规的 要求。 四 、所处行业的主要特点及行业竞争情况 发行人是一家创新型生物制药企业，专业从事基因治疗药物、重组蛋白质类 药物和眼科用药的研发、生产与销售，根据中国证监会颁布的《上市公司行业分 类指引》（2012年修订），公司所处行业属于医药制造业（C27）。根据《国民 经济行业分类》（GB/T4754-2017），公司属于医药制造业（C27）生物药品制 品制造（C276）之生物药品制造（C2761）。 （一）发行人所处行业的主要特点 1 、行业市场情况 医疗保健作为人类的基本需求，具有一定的刚性特征。随着全球经济发展、 社会老龄化程度的加深，人们的保健意识逐渐提升，医疗保健需求持续增长，从 而引领全球医药市场保持良好的增长态势。根据弗若斯特沙利文报告，在老龄化、 社会医疗卫生支出和研发投入等因素的共同影响下，全球医药市场在过去保持着 稳定增长，全球医药市场规模由2016年的1.15万亿美元增长至2020年的1.30 万亿美元。预计全球医药市场规模将会于2025年达到1.71万亿美元，于2030 年进一步攀升至2.11万亿美元。全球医药市场由化学药和生物药两大板块组成， 化学药市场规模占比较高，但生物药市场增速较快，预计生物药市场规模增速将 超过整体医药市场增速，并于2030年达到0.80万亿美元。 图：2016-2030E全球医药市场规模（单位：10亿美元） 资料来源：弗若斯特沙利文 随着中国经济的快速发展及居民收入长足稳定的提高，中国已经成为仅次于 美国的世界第二大药品消费市场。在过去几年，中国医药市场保持着超过全球医 药市场的增速。根据弗若斯特沙利文报告，受人口出生率的降低和预期寿命的提 高双重因素影响，我国老龄化速度远高于全球水平，从2015年到2019年，我国 65岁以上人口从1.4亿人增长到1.7亿人，占总人口的12.6%。从2015年到2019 年，中国的医疗卫生总支出从4.1万亿元人民币增加到6.5万亿元人民币。我国 医药研发投入也从2015年的105亿美元快速增长至2019年的211亿美元。人口 老龄化、“三胎政策”开放等问题促进人民对医疗服务的需求不断增长，我国医药 研发投入不断增加，医疗行业有望继续保持稳定发展。 中国生物药市场仍处于发展初期，但具有强劲的增长潜力，增速领先于医药 市场的整体情况。2018年，中国生物药市场规模达2,622亿元人民币。随着可支 付能力的提高、患者群体的增长以及医保覆盖范围的扩大，预计至2023年中国 生物药市场规模将进一步扩大至6,412亿元人民币，同期年复合增长率为 19.60%。而随着医药研发投入的增加，预计在2030年生物药市场将会达到13,198 亿元人民币，2023年至2030年的年复合增长率为10.9%。 2、发行人所处细分领域概览 （1）基因治疗药物 基因治疗（Gene therapy）是指将外源（正常或野生型）基因导入靶细胞， 以纠正或补充因基因缺陷和异常所引起的疾病，从而达到治疗疾病目的的技术方 法。基因治疗的概念存在狭义和广义，狭义上来说，是指采用具有正常功能的基 因置换或增补患者体内具有缺陷的基因，从而实现疾病治疗的目的；广义上来说， 是指将某些遗传物质转移至患者体内，使其在体内表达，从而达到疾病治疗的目 的的新技术方法；此外，基因治疗还包括从DNA水平采取的治疗某些疾病的措 施和新技术。 基因治疗发展历程 经过几十年的发展，基因疗法已开始改善癌症和各种遗传性疾病患者的生 活。2012年，欧洲首个载体类基因治疗药物Glybera获得批准，成为基因治疗领 域的里程碑。根据弗若斯特沙利文报告，截至2020年6月欧美已批准14个基因 治疗药物，2016年至2020年，全球CGT市场从0.5亿美元增长到20.8亿美元， 复合年增长率为153%。预测未来CGT市场规模仍保持快速增长趋势，预计2025 年全球整体市场规模为305.4亿美元，2020到2025年（估计）全球CGT市场复 合年增长率为71%。 2016年至2020年，中国CGT市场从0.02亿美元增长到0.03亿美元，复合 年增长率为12%。预测未来中国CGT市场规模仍保持快速增长趋势，于2025 年整体市场规模达到25.9亿美元，2020到2025年（估计）中国CGT市场复合 年增长率为276%。 全球及中国CGT市场规模2016-2025（估计） 资料来源：弗若斯特沙利文 （2）重组蛋白质类药物细分领域概览 重组蛋白质类药物指应用基因重组技术，获得连接有可以翻译成目的蛋白的 基因片段的重组载体，之后将其转入可以表达目的蛋白的宿主，从而表达特定的 重组蛋白分子，用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病等造成的体内相应功 能蛋白的缺失。常用的表达体系包括大肠杆菌表达体系、酵母表达体系、哺乳动 物细胞表达体系等。重组蛋白药物主要有多肽类激素、细胞因子、血浆蛋白因子、 重组酶及融合蛋白等类别。 19世纪基因工程技术的发展开启了重组蛋白药物光辉璀璨的发展历史，重 组蛋白类药物是指利用基因工程技术，改造“工程菌”或“工程细胞”，使其批 量表达出人体功能蛋白或其突变体，用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病 等造成的体内相应功能蛋白的缺失。20世纪90年代是重组蛋白类药物的黄金年 代，1982年第一个重组蛋白类药物——重组人胰岛素上市，随后又有重组人生 长激素以及各种重组人细胞因子类等重要药物相继上市，这些重组蛋白药物的研 发上市推动了生物药高速发展。 2017年中国重组蛋白市场规模为398.77亿元，预计2021年市场规模将达到 560.82亿元，年复合增长率8.9%。以此增速计算，2025年中国重组蛋白市场规 模将达到788.72亿元。 数据来源：药渡 （3）眼科药物行业概览 中国眼科药物市场正处于起步阶段，现以快速且指数级的增长动力不断增 长。中国眼科药物的市场规模由2015年的18亿美元增长至2019年的26亿美元， 复合年增长率为9.3%。中国眼科药物市场的规模仅为美国的一小部分（约18%）， 表明中国眼科药物医疗需求存在巨大缺口。预计未来中国眼科药物市场规模增速 将超过同期全球眼科药物市场的增长。 2015年-2019年全球及中国眼科药物行业市场规模对比情况 资料来源：前瞻产业研究院 3 、行业发展趋势 （1）行业监管体制趋于严格 随着我国药品监管部门成为ICH（国际人用药品注册技术协调会）正式成员 以及一系列药品注册、管理办法的修订实施，药品行业呈现出越来越严格的监管 要求，对于药品生产企业在药品研发、药品生产及质量管控等方面的标准进一步 提高，这将有利于提高药品质量安全水平，促进行业有序竞争和优胜劣汰，提高 行业门槛。 （2）“原料药、制剂”一体化 原料药是用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成分。原料药的生 产除需要具备生产许可外，也需要具备产品批准文号。因此，制剂制造企业需要 向具备对应原料药生产批文的企业进行原料药采购，一旦原料药供应商停止向其 提供产品，将会对制剂制造企业的产品生产产生重大不利影响，尤其对于独家许 可生产的原料药品种，制剂制造企业只能够放弃该产品的生产。鉴于上述原因， 以及随着医药行业竞争的逐步深化，各企业逐步开始积极部署“原料药、制剂” 一体化生产，既保证了原料的稳定供应，也降低了企业的生产成本，成熟的一体 化经营模式，可以为企业带来更高的利润回报。 （3）医药产品研发创新化 新药产品研发投入较大、研发周期较长，因此多数企业选择生产仿制药，以 快速实现经济效益，目前仿制药占我国药品生产的比重在95%以上。与仿制药相 对应的是具有专利保护的创新性新药（即原研药）。随着国内部分企业资金实力 的不断提升及研发创新能力的持续增强，其通过自主开发或与外部专业机构合作 开发的方式，积极对创新性新药进行研究开发，部分产品通过临床试验得到广泛 验证，产品上市后得到市场广泛认可。同时，“4+7城市药品集中采购”中涉及的 中标品种价格较原中标价平均降价52%，降幅最高达到90%以上，仿制药盈利 空间的压缩将迫使更多医药生产企业进行新药的研发。未来随着国内医药制造企 业技术能力的持续提高，我国创新性新药的数量和种类将会进一步增加，行业将 呈现产品研发创新化趋势。 （4）技术不断提升，生产工艺向集成化、简单化、自动化方向发展 生物药行业核心技术的发展趋势是将现代生物学技术，包括基因工程、发酵 工程、细胞工程和蛋白质工程广泛地应用于生物医药行业，构建高效表达基因工 程菌/工程细胞株，实现基因工程菌/工程细胞株的高密度、高表达、高活性发酵 培养工艺，简化生产工艺，进行技术改造升级，提高技术标准。生产工艺向集成 化、简单化、自动化方向发展，提高生产效率，降低生产成本。治疗效果向靶向、 长效方向发展，逐步降低药物的副作用，提高疗效，提高患者的依从性。 （5）药品市场推广规范化 药店和医院是医药产品销售的终端，一定程度能够影响购买者的消费选择。 因此，部分医药制造企业为扩大自有产品销量，抢占市场份额，往往通过销售提 成的方式，提升药店及医院药房推广本企业产品的意愿，从而影响行业的正当竞 争。随着国内部分企业新药研发水平的提升，消费者对医药产品知识的不断丰富， 以及我国医疗保险覆盖药品及人群的逐步扩大，消费者能够一定程度根据自身症 状对药品做出选择，减少药店及医院药房以销售提成为目的的产品销售。“两票 制”的实施、药品带量采购以及DRGs（按疾病诊断相关分组）逐步在国内的推 广，将共同促进药品市场推广规范化。 4 、行业主要特点 （1）行业的技术特点 药品研发上市需要经过临床前研究、临床试验、新药审批、试生产、大规模 生产等环节，需要投入大量的资金和人力；由于事关人民生命安全，医药产品的 生产需要符合严格的技术标准，对生产设备、工艺流程的要求都较高，任何一环 节出现问题就会影响整个项目。因此，医药行业属于技术密集型、资金密集型、 人才密集型行业。生物药从研发到成果转化有着很多环节，特别是基因治疗、重 组蛋白质类治疗产品每个环节都有繁琐的审批程序，加上产品培养与市场开发难 度较大，因此相对传统药物，其开发周期具有较高的不确定性。产品从研究阶段 到投向市场期间面临着成本高、周期长、失败率大等诸多风险，这也导致其市场 价格相对传统药物较高，对患者依从度造成较大影响。但伴随着我国医疗体系健 全，基因治疗产品可以尽早的进入医保报销范围，这将保证更多的患者得到基因 治疗产品针对性的治愈。 （2）行业的周期性、区域性和季节性特点 与整体医药行业相同，作为需求刚性特征最为明显的行业之一，基因治疗产 品、重组蛋白质类治疗药物和眼科药物市场基本不存在明显的周期性和季节性。 区域性方面，基因治疗产品、重组蛋白质类治疗药物使用患者在中国并没有明显 的区域性分布特点，但对于价格较高的生物药来说，经济发达地区的居民健康意 识更强、收入水平更高、对药品的需求更大、医保可负担范围更广，因此一般更 集中于经济较发达的地区；由于数码产品长时间的使用会对眼部健康造成影响， 对于经济较为发达的地区，数码产品覆盖率更高，因此眼科用药的销售更集中于 经济较为发达的地区。 （3）行业特有的经营模式 1）严格的生产和经营模式 由于药品涉及到公众的生命安全，其生产受到药品管理部门的严格监管。根 据《中华人民共和国药品管理法》，药品生产企业须经药品监督管理部门批准并 发给《药品生产许可证》。在企业进行药品生产前，需经药品监督管理部门批准 进行临床试验，临床试验完成后提交药品注册申请并经审批通过发给药品注册批 件；符合国家新药证书核发许可条件的药品，发给《新药证书》。同时，药品生 产企业必须严格按照《药品生产质量管理规范》等组织实施生产。药品的流通与 销售也受到严格的监管，需严格按照《药品流通监督管理办法》组织实施。 2）MAH模式 药品上市许可持有人（MAH）制度是国际较为通行的药品上市、审批制度， 是一项与世界接轨的制度，在一定程度上可以缓解“捆绑”管理模式下出现的问 题，从源头上抑制药企低水平重复建设，提高新药研发的积极性，促进委托生产 的发展，推进我国医药产业快速发展。MAH制度的核心是将药品上市许可与药 品生产许可分离，让医药市场各要素灵活流动，对医药研发外包的影响尤为显著。 3）研发外包模式 随着技术革命和经济全球化的发展，医药企业的研发活动正在从研发全球化 阶段向研发外包转变，医药外包组织已经贯穿到药品生命周期的全流程。从产业 链上来看，CMO上游为精细化工行业或生物试剂行业，主要将化学原料等生产 成中间体或制剂及生物药原料，服务于下游制药公司。CRO的工作可以覆盖新 药研发及试验的各个环节，按照覆盖的药物研发环节的不同，CRO又可以分为 临床前CRO和临床CRO。CRO和CMO相对于企业内部完成研发生产等环节来 说，其主要的优势在于可以节省研发成本，缩短研发周期，并充分利用资源，从 而提高研发效率。 4）“两票制”下流通模式 我国“两票制”制度下，形成了药品生产企业到流通企业开一次发票，流通企 业到医疗机构开一次发票的药品流通模式。该种模式能有效减少药品流通环节， 提高流通效率，降低药品虚高价格；加强药品监管，实现质量、价格可追溯；减 少药品流通环节，净化流通环境，打击非法挂靠、商业贿赂、偷逃税款等行为； 并且促使相关企业转型升级，做大做强，提高行业集中度，促进产业发展。 5）“带量采购”模式 医院采购药品时，通常采用集中采购的方式，近几年更是采用了“带量采购” 的采购模式。带量采购的核心是以量换价。在试点地区公立医疗机构报送的采购 量基础上，按照试点地区所有公立医疗机构年度药品总用量的60%-70%估算采 购总量，进行带量采购，量价挂钩、以量换价，形成药品集中采购价格，试点城 市公立医疗机构或其代表根据上述采购价格与生产企业签订带量购销合同。剩余 用量，各公立医疗机构仍可采购省级药品集中采购的其他价格适宜的挂网品种。 从宏观来说，一致性评价叠加带量采购政策，整个医药行业高定价、高毛利、高 费用、高回扣，大量代表密集覆盖的推广模式即将终结。 （二）发行人主要竞争优势 1 、深耕行业多年，积累了丰富的药物研发经验并掌握了多项核心技术 发行人自成立以来，一直致力于基因治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用 药的开拓，积累了丰富的药物研发经验，自主建立了六大核心技术平台，掌握了 基因载体构建、工程菌构建、微生物表达、哺乳动物细胞表达、生物制剂生产工 艺及其规模化生产技术以及滴眼剂药物开发的核心技术。 （1）发行人构建的PCK基因载体属于非病毒性载体，可在真核细胞内有效 表达目的基因，且在大肠杆菌中易于大量复制，具有表达率高、表达时间较长、 制备容易、无过敏源等优点，免疫原性和毒性低、安全性高。（2）发行人裸质 粒基因治疗药物制备培养规模达500L，达到了规模化生产要求。（3）发行人利 用重组融合蛋白技术，成功表达和纯化了不同类型的融合蛋白，最终获得目的蛋 白，解决了目的蛋白低的生产技术难点。（4）发行人“高密度发酵-超滤-层析” 的生物大分子生产技术，具有工艺简单、产率高、成本低、兼容性大等优点，已 成功应用于公司开发的新药项目。（5）发行人通过对天然结构的胸腺素β4进行 改构，创造性地发明了具有更高生物活性和使用价值的天然β4突变体，实验表 明其心梗的使用剂量降低，可明显提高临床使用的方便性，具有较大的经济效益 和社会效益。（6）发行人通过对工艺的提升和优化，建立了高效的发酵、纯化、 制剂工艺，具有易控制、产量高、流程简单的特点；通过规模工艺放大，可实现 产业化生产。（7）发行人掌握了“吹灌封”一体化无菌自动化生产工艺，并建 成生产单剂量、多剂量滴眼液生产线，现已通过GMP认证/检查。此外，发行人 建立了严格的制备规程和质量标准，生产质量可靠而稳定。 截至本募集说明书出具日，发行人已取得21项授权专利，其中境内授权发 明专利11项、外观设计1项、实用新型4项，境外授权专利5项；发行人先后 承担国家重大新药创制专项课题8项、政府间国际科技创新合作重点专项课题1 项以及多项省级和区级课题；“获得高效重组蛋白衍生物的方法和生产工艺”荣获 中国商业联合会科学技术奖、全国商业科技进步奖一等奖；“重组人胸腺素β4衍 生物及其应用”荣获中国专利优秀奖；发行人是国家高新技术企业，曾荣获国家 火炬计划重点高新技术企业证书，具备科技创新能力和坚实的科研基础，被北京 市科学技术委员会认定为“北京市科技研发机构”、“北京市裸质粒工程技术中心” 和“北京市国际科技合作基地”。 2 、在研管线丰富，实现多个疾病治疗领域的突破 发行人充分发挥在基因载体构建、工程菌构建、微生物表达、生物纯化等方 面的技术优势以及“吹灌封”全自动无菌滴眼液生产线的技术和产能优势，在基因 治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用药领域，形成了合理的产品结构和产品链。 截至本募集说明书出具日，发行人在研13个生物工程新药对应15个适应症，其 中基因治疗药物7个、重组蛋白质类药物6个。公司核心药物已进入商业化前期， 预计2023年后可陆续实现新药的上市销售；公司多个药品在心血管疾病等领域 取得了重要的突破，差异化的产品管线拥有独特的竞争力。 3 、优秀的研发及管理团队，具有持续研究和创新的能力 发行人坚持“以人为本”的发展理念，注重多学科专业人员协同进行技术探索 与创新，通过自主培养和引进人才，不断提升团队的竞争力和经营能力。经过 17年的发展，发行人建立了一支高素质研发及管理团队，涵盖研发、临床、注 册、生产、质量管理、知识产权、资本运营、企业管理等方面，具有坚实的专业 知识和多样化的专业技能。发行人董事长、总经理许松山先生，毒理学硕士，正 高级工程师，在医学、毒理学领域具有坚实的理论基础，具有超过35年医药科 研及医药产业经营管理经验。副总经理、董事聂李亚先生，生物分子工程博士， 教授级高级工程师，在大分子的设计、工程细胞株构建和表达、放射性肺损伤领 域有较深的造诣，具有超过20年医药研发及管理经验。高级研究员马素永先生， 制药工程博士，教授级高级工程师，具有超过20年医药研发及管理经验，对基 因工程下游纯化技术有较为深入的研究，成功进行了多个基因工程药物的药学研 究工作。副总经理韩成权先生，分子人体遗传学硕士，精通韩语、日语，具有超 过15年医药临床研究管理经验。董事会秘书、财务总监高洁女士，注册会计师、 高级会计师，具有超过20年行业及资本运作经验。发行人创始人和核心业务骨 干具有丰富的医药科研、生产管理和资本运作经验，且忠诚度较高，为公司研发 和持续创新提供了重要保障。 4 、集聚广泛的合作资源，为研发项目提供技术保障 发行人聚焦于生物工程新药的研发和产业化，建立了完善的技术合作机制和 临床研发网络，与国内外一流药物研发机构、高等院校和医疗机构建立了长期稳 定的技术合作关系，能及时跟踪生物技术的国际发展方向和动态，积极引进先进 技术和标准，保证公司药物研发的技术水平并符合药物研发国际规范，同时借助 合作机构较强的研究项目管理能力、先进的临床前试验基础设施以及临床试验的 技术和经验等，为公司在研产品的高质量运行和技术成果的转化打下了坚实的基 础。发行人有效地整合了内外部资源，降低了研发前期大量的固定投入，同时确 保了研发项目的顺利开展和产业化，实现了新产品开发成本和开发效率的平衡， 为公司持续创新提供技术支持。 （三）发行人主要产品市场竞争情况 1 、重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液（ NL003 ） （1）主要产品简介 NL003是公司研发的处于临床III期研究阶段的裸质粒基因治疗产品，主要 开发适应症为严重下肢缺血性疾病（Critical limb ischemia，CLI），包括静息痛 和溃疡，也可进一步开发间歇性跛行的下肢缺血性疾病适应症。通过在缺血部位 的局部肌肉注射本品，质粒转染横纹肌细胞并持续表达和分泌具有血管生长作用 的肝细胞生长因子HGF蛋白3，促进新生血管再生，在缺血部位形成侧支循环， 建立“分子搭桥”机制，增加缺血部位的血流供应，以达到治疗缺血性疾病的目的。 3肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor，HGF)是一种具有多生物学功能的蛋白类生长因 子，具有促血管生成、促肝再生、抗肝纤维化等多种生物学功能。 NL003治疗CLI作用机理 （2）市场需求 在外周动脉疾病（Peripheral artery diseas，PAD）中，下肢缺血性疾病在临 床上最为常见，是由各种原因导致的下肢动脉狭窄或闭塞、血流灌注不足，从而 导致下肢间歇性跛行、疼痛、溃疡或坏疽等缺血表现的一类疾病。 现阶段关于我国PAD患病人群，暂无权威统计数据。依据2012-2015年我 国31个省范围内开展的高血压调查的人群数据，Wang ZW等人分析了我国PAD 的流行病学和风险因素，显示我国35岁及以上成年人中，6.6%患有PAD（约为 4,530万人），75岁以上人群的PAD患病率为11.8%。据弗若斯特沙利文数据， 2017年，我国PAD患病人数已达4,711.3万人4。另据The Sage Group报道，2017 年我国共有4,200-6,000万人患有PAD5。 4弗若斯特沙利文公开报告：主动脉及周围血管介入器械行业独立市场研究 http://www.frostchina.com/?p=12728. 5https://vascularnews.com/new-analysis-suggests-peripheral-artery-disease-affects-42-60-million- chinese-citizens/ 根据上述文献统计数据，以2015年PAD患病人群4,530万人，2017年5,600 万（介于4,200-6,000万人之间）患病人群为假设前提（年增长率约为11.1%）， 对我国未来PAD患病人群进行预测。同时，考虑到随着我国人口老龄化的加剧， PAD患病风险持续增加，故年增长率应逐年提升。综上，预计2021年PAD患 病人群达到8,827万人，年增长率达到13.6%。 中国PAD患者人群预测 数据来源：药渡 CLI是下肢PAD进展至最为严重的缺血阶段，在临床症状上主要以腿部和 脚部静息痛、溃疡及坏疽为主，随疾病的进展，感染、溃疡和坏疽逐渐恶化，严 重者需要进行截肢，给患者和社会造成极大的负担。在PAD患者中，10%-20% 的患者可发展为CLI6，美国、英国等地每年的CLI的预估发病率为每100万人 中220-3,500人，成年人中患病率约为1%7。我国CLI患病率尚无公开数据报道。 据Sage Group分析，2017年我国4,200-6,000万PAD患者中，560-630万人患有 CLI8。由此推测，2021年我国CLI患者人数可达883万人。 6 Baocheng X , Houlong L , Yusheng Z , et al. Autologous Stem Cell Therapy in Criti-cal Limb Ischemia: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J]. Stem Cells In-terna-tional, 2018, 2018:1-12. 德国血管学协会. 周围动脉疾病诊断和治疗指南. 2011. 7Alik Farber, Robert T. Eberhardt. The Current State of Critical Limb Ischemia: A Systematic Review[J]. JAMA Surgery, 2016, 151(11):1070. 8https://vascularnews.com/new-analysis-suggests-peripheral-artery-disease-affects-42-60-million- chinese-citizens/ （3）竞争情况 目前，国内尚无针对CLI药物治疗市场相关数据，且我国尚无CLI的有效 治愈药物，临床应用药物主要为控制疾病危险因素和疾病症状的药物，如抗血小 板和抗凝药物、降压药、降糖药等，其临床应用药物中，针对CLI治疗的药物 市场难以统计。 全球范围内，仅有一款同类型产品获批用于CLI的溃疡治疗，即为AnGes 研发的Beperminogeneperplasmid（商品名Collategene.）。该药物是AnGes研 发生产的全球第一个用于CLI治疗的基因治疗产品，于2019年3月获得日本医 药品医疗器械综合机构（PMDA）有条件批准上市，用于在标准药物治疗不足且 难以进行血运重建的慢性动脉闭塞患者的溃疡治疗。截至本募集说明书出具日， Collategene.产品尚未在中国进行注册申报。人福医药正在研发的重组质粒-肝细 胞生长因子注射液为NL003的主要竞品，目前与NL003同处于III期临床研究 阶段。 （4）上市计划 根据《药品注册管理办法》《药品注册核查工作程序（试行）》等规定， 临床试验结束向国家药品监督管理局药品审评中心提出药品上市许可申请后， 需经形式审查、材料补正（或有）、药品上市许可申请审评（药品注册核查、 药品注册检验可同步开展并在审评时限届满四十日前完成）、相关行政许可证 件颁发等步骤。根据药渡数据统计，2021年获批上市销售的一类生物创新药审 批周期为9-18个月。如公司NL003项目在2023年前提交NDA，有望2024年取 得药品注册批件。根据现行规定，在进行药品注册核查时可同步开展GMP检查， 减少了上市批准后再进行GMP检查的环节，药品取得注册批件后即可组织生产 销售。 2 、注射用重组人胸腺素 β4 （ NL005 ） （1）产品简介 NL005是发行人处于临床II期研究阶段的重组蛋白药物，主要用于治疗急 性心肌梗死缺血再灌注损伤（MIRI）。NL005采用静脉注射方式给药，Tβ4可 通过血液循环到达心脏的再灌注损伤部位，通过调控炎症、阻止心肌细胞凋亡、 缺血部位新生血管及组织修复功能，从而达到治疗疾病的目的。 图示, 示意图 描述已自动生成 NL005药物作用机理 （2）市场需求 急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）是在冠状动脉病变的基 础上，发生冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久地急性缺血 所致的部分心肌急性坏死。临床表现为胸痛，急性循环功能障碍，反映心肌急性 缺血、损伤和坏死的一系列特征性心电图演变以及血清心肌酶和心肌结构蛋白的 变化9。 9陈灏珠.实用内科学，第12版[M].人民卫生出版社，2005，1479. 国内心肌梗死的主要措施有经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、静脉溶栓治疗、 冠状动脉旁路移植手术（CABG）等再灌注疗法。当AMI的心肌组织再次得到 血液灌注后其结构和功能能够得到恢复，患者的病情可以得到缓解，但在临床中 发现很多患者在恢复血液灌注后，其器官和组织的功能不但没有得到恢复，反而 引起更加严重的损伤，包括出现严重的心律失常、原有的梗死面积扩大、心室功 能低下加重等表现。这种在缺血基础上恢复血液灌注后组织损伤反而加重，甚至 发生不可逆性损伤的现象称为急性心肌梗死缺血再灌注损伤（Myocardial ischemia reperfusion injury, MIRI）。 据国家心血管疾病医疗质量控制中心公布的数据统计，2009-2018年冠心病 患者接受PCI手术例数的年复合增长率为16.68%，2014-2018年的年复合增长率 为16.26%。由于人口老龄化、冠心病患者数量增加。近年来，我国国民健康意 识不断提高，人均可支配收入不断提升，医疗资源也日益丰富，医保报销比例逐 步上升。此外，随着国内区县级医院PCI能力逐步提高，临床医生技术水平不断 提高，我国主动脉疾病的检出率将不断提高，包括STEMI患者在内的急诊PCI 比例将进一步提升，预期有关数量将会保持稳定增长，参考历史增长情况，假设（未完）  |