微芯生物(688321):深圳微芯生物科技股份有限公司向不特定对象发行可转换公司债券上市公告书
原标题:微芯生物:深圳微芯生物科技股份有限公司向不特定对象发行可转换公司债券上市公告书 深圳微芯生物科技股份有限公司（以下简称“微芯生物”、“发行人”、“公司”或“本公司”）全体董事、监事、高级管理人员保证本上市公告书的真实性、准确性、完整性，承诺上市公告书不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对其内容的真实性、准确性和完整性承担个别及连带的法律责任。 根据《中华人民共和国公司法》《中华人民共和国证券法》等有关法律、法规的规定，本公司董事、高级管理人员已依法履行诚信和勤勉尽责的义务和责任。 中国证券监督管理委员会（以下简称“中国证监会”）、上海证券交易所（以下简称“上交所”）、其他政府机关对本公司向不特定对象发行可转换公司债券（以下简称“可转债”）上市及有关事项的意见，均不表明对本公司的任何保证。 本公司及上市保荐机构提醒广大投资者注意，凡本上市公告书未涉及的有关内容，请投资者查阅 2022 年 7 月 1日披露于上海证券交易所网站 （http://www.sse.com.cn）的《深圳微芯生物科技股份有限公司向不特定对象发行可转换公司债券募集说明书》（以下简称“《募集说明书》”）及《深圳微芯生物科技股份有限公司向不特定对象发行可转换公司债券募集说明书摘要》全文。 如无特别说明，本上市公告书使用的简称释义与《募集说明书》相同。 上海证券交易所已制定了《向不特定对象发行的可转换公司债券投资风险揭示书必备条款》。自 2020年 10月 26日起，投资者参与向不特定对象发行的可转债申购交易的，应当以纸面或者电子形式签署《向不特定对象发行的可转换公司债券投资风险揭示书》（以下简称“《风险揭示书》”）。投资者未签署《风险揭示书》的，证券公司不得接受其申购或者买入委托。符合《证券期货投资者适当性管理办法》规定条件的专业投资者，可转债发行人的董事、监事、高级管理人员以及持股比例超过 5%的股东申购、交易该发行人发行的可转债，不适用前述要求。 参与科创板可转债的投资者，可将其持有的可转债进行买入或卖出操作。但不符合科创板股票投资者适当性管理要求的投资者，不能将其所持科创板可转债转换为股票，投资者需关注因自身不符合科创板股票投资者适当性管理要求而导致其所持可转债无法转股所存在的风险及可能造成的影响。 第二节 概览 一、可转换公司债券中文简称：微芯转债。 二、可转换公司债券代码：118012。 三、可转换公司债券发行量：50,000.00万元（50.00万手）。 四、可转换公司债券上市量：50,000.00万元（50.00万手）。 五、可转换公司债券上市地点：上海证券交易所。 六、可转换公司债券上市时间：2022年 7月 28日。 七、可转换公司债券存续的起止日期：2022年 7月 5日至 2028年 7月 4日。 八、可转换公司债券转股的起止日期：2023年 1月 11日至 2028年 7月 4日。 九、可转换公司债券的付息日：每年的付息日为本次可转换公司债券发行首日起每满一年的当日。如该日为法定节假日或休息日，则顺延至下一个交易日，顺延期间不另付息。每相邻的两个付息日之间为一个计息年度。 每年的付息债权登记日为每年付息日的前一交易日，公司将在每年付息日之后的五个交易日内支付当年利息。在付息债权登记日前（包括付息债权登记日）申请转换成公司股票的可转换公司债券，公司不再向其持有人支付本计息年度及以后计息年度的利息。本次可转换公司债券持有人所获得利息收入的应付税项由持有人承担。 十、可转换公司债券登记机构：中国证券登记结算有限责任公司上海分公司（以下简称“中国结算上海分公司”）。 十一、保荐机构（主承销商）：安信证券股份有限公司。 十二、可转换公司债券的担保情况：本次发行的可转换公司债券不提供担保。 十三、可转换公司债券信用级别及资信评估机构：本次可转换公司债券经中证鹏元资信评估股份有限公司评级，根据中证鹏元资信评估股份有限公司出具的《深圳微芯生物科技股份有限公司向不特定对象发行可转换公司债券信用评级报告》（中鹏信评【2021】第 Z【1248】号），本次可转换公司债券信用评级为 A+，公司主体信用评级为 A+，评级展望为稳定。 第三节 绪言 本上市公告书根据《中华人民共和国公司法》《中华人民共和国证券法》《证券发行上市保荐业务管理办法》《科创板上市公司证券发行注册管理办法（试行）》《上海证券交易所科创板股票上市规则》以及其他相关的法律法规的规定编制。 经中国证监会“证监许可〔2022〕1234号”文同意注册，公司于 2022年 7月 5日向不特定对象发行了 500.00万张可转换公司债券，每张面值 100元，发行总额 50,000.00万元。本次发行的可转债向发行人在股权登记日（2022年 7月4日，T-1日）收市后登记在册的原股东优先配售，原股东优先配售后余额部分（含原股东放弃优先配售部分）采用网上通过上交所交易系统向社会公众投资者发售的方式进行，余额由保荐机构（主承销商）包销。 经上海证券交易所自律监管决定书（[2022]195号）文同意，公司 50,000.00万元可转换公司债券将于 2022年 7月 28日起在上海证券交易所挂牌交易，债券简称“微芯转债”，债券代码“118012”。 本公司已于2022年7月1日在上海证券交易所网站（http://www.sse.com.cn）披露了《深圳微芯生物科技股份有限公司向不特定对象发行可转换公司债券募集说明书》及《深圳微芯生物科技股份有限公司向不特定对象发行可转换公司债券募集说明书摘要》全文。 第四节 发行人概况 一、发行人基本情况
（一）公司设立 1、有限公司设立 2000年 11月 28日，New World BioChips Inc.、北科投、博奥生物、Vertex、科迪药业、泰达科投及 e2 Biotech共同签署《合资经营深圳微芯生物科技有限公司合同》和《合资经营深圳微芯生物科技有限公司章程》，投资设立公司前身微芯有限，投资总额及注册资本均为港元 6,538万。 2001年 3月 7日，深圳市外商投资局出具《关于设立合资企业“深圳微芯生物科技有限责任公司”的批复》（深外资复[2001]0200号），同意上述合同、章程生效。同日，微芯有限取得外经贸粤深合资证字[2001]0062号《外商投资企业批准证书》。2001年 8月 14日，深圳市长城会计师事务所有限公司出具“深长验字（2001）第 198号”《验资报告》，截至 2001年 8月 14日，有限公司股东除科迪药业未履行出资义务外，其余各方均已履行了全部出资义务。 2001年 3月 21日，微芯有限经深圳市工商行政管理局核准登记注册并领取了“企合粤深总字第 109391号”《企业法人营业执照》，经营范围为：生物芯片技术开发、相关成果商业应用，新药研究、开发及其他有关的服务。 有限公司设立时的股权结构如下：
2018年 3月 9日，微芯有限召开董事会，同意整体变更设立股份有限公司，公司名称变更为“深圳微芯生物科技股份有限公司”。 2018年 3月 16日，全体发起人签署了《深圳微芯生物科技股份有限公司发起人协议》。 2018年 3月 24日，发行人召开创立大会暨 2018年第一次临时股东大会，全体股东一致同意以经毕马威华振审计的截至 2018年 1月 31日的净资产538,375,099元为基数（注），按照 1:0.668678772的比例折合股本 36,000万股，其余计入资本公积。毕马威华振对本次整体变更注册资本的实收情况进行了审验，并出具了“毕马威华振验字第 1800252号”《验资报告》。 2018年 3月 26日，发行人取得深圳市南山区经济促进局出具的“粤深南外资备 201800932号”《外商投资企业变更备案回执》。 2018年 3月 29日，发行人取得深圳市市场监督管理局换发的股份公司《营业执照》。 股份公司设立时的股权结构如下：
（二）发行上市 根据中国证券监督管理委员会于 2019年 7月 17日出具的《关于同意深圳微芯生物科技股份有限公司首次公开发行股票注册的批复》（证监许可〔2019〕1299号），公司首次向社会公众公开发行人民币普通股（A股）5,000.00万股，每股面值人民币 1元，每股发行价格为人民币 20.43元，募集资金总额为人民币102,150.00万元，扣除承销及保荐费用、会计师费用、律师费用、信息披露费用及其他发行手续费共计人民币 7,631.18万元后，本次募集资金净额为人民币94,518.82万元。首次公开发行股票完成后，公司总股本由 36,000万股增至 41,000万股。 根据上交所于 2019年 8月 9日出具的《关于深圳微芯生物科技股份有限公司人民币普通股股票科创板上市交易的公告》（上证公告（股票）[2019]66号），上交所同意公司股票于 2019年 8月 12日起在科创板上市交易，证券简称为“微芯生物”，证券代码为“688321”。 （三）发行人上市后股权结构变动情况 2021年 7月 1日，公司 2020年限制性股票激励计划授予第一个归属期归属新增的股份（共计 720,500股）在中国证券登记结算有限责任公司上海分公司完成登记。公司总股本由归属前的 410,000,000股变更为归属后的 410,720,500股。 2021年 7月 8日，归属新增的股份 720,500股上市流通，占公司归属后股本总数的 0.18%。 三、发行人股本结构及前十名股东持股情况 截至本上市公告书签署日，公司总股本为 410,720,500股，股本结构如下：
（一）主营业务 公司创立于 2001年 3月，以自主创建的“基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台”为其核心竞争力，秉承“原创、优效、安全、中国”的理念，专注对人类生命健康造成严重威胁的恶性肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病及抗病毒等五大领域的原创新药研发，致力于为患者提供可承受的、临床亟需的、具有革命性疗效的创新机制药物。公司具备完整的从药物作用靶点发现与确证、先导分子的发现与评价到新药临床开发、产业化、学术推广及销售能力，公司通过核心技术参与的科研项目曾获得国务院颁发的“国家科学技术进步奖一等奖”。 公司作为创新型生物医药企业，一贯将创新与研发视为核心竞争力。截至2021年 12月 31日，公司研发人员共 260名，占员工总数的 28.60%，包括多位国家级领军人才和海外高层次人才等，累计主持或参与多项国家“重大新药创制”重大科技专项、国家高技术研究发展（863）计划、国家科技型中小企业技术创新基金、中国科学院战略性先导科技专项、“国家重点研发计划”重点专项、广东省科技计划等国家级、省级科研项目。2019年、2020年和 2021年，公司研发投入占营业收入的比例分别为 45.02%、50.94%和 54.44%。 公司针对新药研发周期长、投入高、风险大的特点，围绕公司产品链在化合物通式、制备方法、晶型、剂型和用途等方面，运用专利保护策略在境内外实施了全链条、全生命周期的专利布局，不断加固专利保护壁垒、延伸专利保护期限。 截至本上市公告书签署日，公司累计申请境内外发明专利四百余项，已获授权123项（其中境外发明专利授权 91项）。公司已获准上市的抗肿瘤药物西达本胺的化合物中国发明专利于 2017年获得国家知识产权局和世界知识产权组织联合颁发的“中国专利金奖”。公司已上市产品西达本胺也是中国首个授权美国等发达国家使用境外发明专利以实现全球同步开发与商业化、并获得技术授权许可收入的原创新药，开创了中国创新药对欧美进行专利授权（License-out）的先河。 另外，公司根据国际人用药品注册技术协调会（ICH）指南并参考国际制药企业药物警戒体系和 NMPA的法规要求，在集团公司层面建立了跨体系、跨部门、跨子公司的药物警戒体系设立了专门的药物警戒部，负责对药品自进入首次人体临床试验、临床开发期间，直至上市以后持续的、全生命周期的安全性风险监测、评估和管理。 （二）主要产品 公司主要产品均为自主研究发现与开发的新分子实体且作用机制新颖的原创新药。已获批上市的国家 1类原创新药西达本胺（商品名为“爱谱沙?/Epidaza?”），其是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂；已获批上市的国家 1类原创新药西格列他钠（商品名为“双洛平?/Bilessglu?”），其是全球首个获批治疗 2型糖尿病的 PPAR全激动剂；处于临床阶段的国家 1类原创新药、三通路肿瘤靶向抑制剂西奥罗尼，国家 1类原创新药、高选择性 JAK3激酶抑制剂 CS12192。上述产品具有多种适应症拓展潜力，在多项适应症领域进行全球同步开发与商业化。此外，公司储备了一系列独家发现的新分子实体的候选药物 CS17919、CS27109、CS23546等，正在进行临床前研究或早期探索性研究。 截至本上市公告书签署日，公司研发管线的整体进展情况如下图所示： 1、西达本胺 （1）西达本胺作用机理与技术特点 西达本胺是公司独家发现的新分子实体药物，机制新颖，是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和全球首个获批治疗外周 T细胞淋巴瘤的口服药物，属于表观遗传调控剂类药物。 西达本胺作用于表观遗传相关靶点—组蛋白去乙酰化酶（第 I类的 1、2、3亚型和第 IIb类的 10亚型）。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥重要作用的蛋白酶，西达本胺作为 HDAC抑制剂，通过抑制 HDAC的生物学活性产生作用，并由此产生针对肿瘤发生的多条信号传递通路基因表达的改变（即表观遗传改变）。具体而言，西达本胺的一般性作用机理主要包括：①直接抑制肿瘤细胞周期并诱导细胞凋亡；②诱导和激活自然杀伤细胞（NK）和抗原特异性细胞毒 T细胞（CTL）介导的肿瘤杀伤作用；③抑制肿瘤细胞的表型转化及微环境的促耐药/促转移活性。 西达本胺是全球首个亚型选择性 HDAC抑制剂，其发现、研究过程及临床引用发表于多本国际国内知名期刊，西达本胺化合物中国发明专利于 2017年获得国家知识产权局和世界知识产权组织联合颁发的“中国专利金奖”。 （2）西达本胺获批适应症情况 肿瘤在临床上有实体瘤和非实体瘤（血液瘤）之分，西达本胺在中国已获批适应症包括血液瘤中的外周 T细胞淋巴瘤和实体瘤中的乳腺癌。 西达本胺首个获批上市的适应症为外周 T细胞淋巴瘤（PTCL），其于 2014年 12月在中国获批，适用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤患者。西达本胺片是中国首个以 II期临床试验结果获批上市的国家 1类原创新药，亦是中国首个获批治疗外周 T细胞淋巴瘤的药物。 西达本胺第二个获批上市的适应症为乳腺癌，其于 2019年 11月在中国获批，适用于联合芳香化酶抑制剂用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。西达本胺成为了全球首个获批用于实体瘤治疗的表观遗传调控剂类药物。在联合治疗中，西达本胺除具有亚型选择性 HDAC抑制剂的特有表观遗传调控特征外，还通过调控乳腺癌细胞激素受体依赖和非依赖通路，发挥乳腺癌治疗作用。 （3）西达本胺在研适应症的临床进展情况 目前，公司正在开展的西达本胺注册临床试验包括西达本胺联合 R-CHOP治疗初治、MYC/BCL2双表达弥漫大 B细胞淋巴瘤的 III期临床试验、西达本胺联合恩沃利单抗治疗经 PD-1抑制剂治疗进展或复发的非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床试验和西达本胺联合替雷利珠单抗一线治疗 PD-L1表达阳性的局部晚（4）西达本胺专利权的海外技术授权许可及相关研发进展情况 2006年 10月，公司通过“许可费＋里程碑收入＋收益分成”的技术授权许可方式将西达本胺在美国、日本、欧盟等国家或地区的权利授权给沪亚生物国际有限责任公司（美国企业）；由其在美国、日本、欧盟等地进行海外开发与商业化，实现中国原创新药的全球同步开发、参与全球市场竞争的目标。公司与沪亚之间的合作，使西达本胺成为中国首个授权美国等发达国家使用境外发明专利以实现全球同步开发与商业化、并获得技术授权许可收入的原创新药，开创了中国创新药对欧美进行专利授权（License-out）的先河。 2013年 9月，公司将西达本胺在中国台湾地区的权利授权给华上生技医药股份有限公司（台湾企业），由其在中国台湾地区进行开发与商业化。 目前西达本胺在海外的临床进展情况如下表所示：
（1）西格列他钠作用机理与技术特点 西格列他钠是公司自主设计、合成、筛选和开发的新一代胰岛素增敏剂类新分子实体，于 2021年 10月获批上市，是全球首个获批上市的 PPAR全激动剂，其机制新颖的针对 2型糖尿病的治疗药物，不但可以控制血糖，还可以治疗糖尿病患者具有的脂代谢紊乱。 2型糖尿病的核心发病机制为胰岛素抵抗及后继出现的胰岛功能失代偿，其重要特征为血糖、血脂和能量综合代谢紊乱，即患者除血糖升高外，还常常伴随高血压、高血脂等代谢综合征症状。2型糖尿病患者出现各种心血管事件的风险显著高于非糖尿病患者，其心血管并发症是患者死亡的最主要原因。 胰岛素抵抗是 2型糖尿病的始动因素，并贯穿全部病程。因此，针对胰岛素抵抗的治疗药物，在安全控糖的同时缓解胰岛素抵抗引起的高胰岛素状态，在 2型糖尿病药物治疗中具有重要的地位和价值。西格列他钠属于 PPAR全激动剂类型，可适度且平衡地激活体内α、γ和δ三个功能不同分别调控糖、脂及能量代谢的 PPAR受体亚型，既能提高糖尿病患者对胰岛素的敏感性、调节血糖，又能改善其所并发的脂质代谢紊乱，潜在降低心血管并发症的发生及其危害程度，带来更好的疗效和安全性，实现对糖尿病及其并发症的综合治疗。 （2）西格列他钠注册性临床试验情况 2021年 15期《Science Bulletin》以封面故事及两篇背靠背文章方式，发表了分别由两位中国临床专家纪立农教授和贾伟平教授牵头的西格列他钠与安慰剂对照（CMAP）、西格列他钠与西格列汀对照（CMAS）在 2型糖尿病患者的确证性三期临床试验结果。CMAP和 CMAS均为多中心、随机、双盲、对照临床研究，分别入组了 535和 739例经饮食和运动不能有效控制血糖的 2型糖尿病患者，对比研究观察了西格列他钠 32 mg和 48 mg两个剂量分别与安慰剂或与已上市药物西格列汀 100 mg在治疗 24周后的综合疗效及安全性。两项三期临床试验结果表明，西格列他钠对生活方式控制血糖不佳的 T2DM患者具有总体良好的疗效和安全性。西格列他钠的研发成功是我国真正原创的降糖药物研发从零到一历史性的突破，标志着我国也具有研发新型降糖药物的能力，是我国糖尿病药物研发史上的重要里程碑事件。 （3）西格列他钠在研适应症的临床进展情况 目前，公司正在开展的西格列他钠注册临床试验包括西格列他钠联合二甲双胍治疗经二甲双胍单药控制不佳的 2型糖尿病患者 III期临床试验和西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴甘油三酯升高和胰岛素抵抗患者的 II期临床试验。 3、西奥罗尼 （1）西奥罗尼作用机理与技术特点 西奥罗尼是公司自主设计和研发的具有全球专利保护的新化学结构体，是一个多靶点多通路选择性激酶抑制剂，属于小分子抗肿瘤原创新药，可选择性抑制Aurora B、CSF1R和 VEGFR/PDGFR/c-Kit等多个激酶靶点，目前正在针对多个适应症的临床试验。 通过抑制细胞周期调控激酶 Aurora B，西奥罗尼可以抑制肿瘤细胞的周期进程，降低肿瘤的增殖活性；通过抑制与血管生成相关的 VEGFR和 PDGFR，西奥罗尼可以抑制肿瘤的新生血管形成，从而减少肿瘤的血液供应和生长；通过抑制与免疫细胞增殖活化相关的 CSF1R，西奥罗尼可以抑制肿瘤局部免疫抑制性细胞的生长，从而提高机体对肿瘤的免疫监测和免疫清除功能。 综上，西奥罗尼通过上述抑制肿瘤细胞有丝分裂、抑制肿瘤血管生成和调节肿瘤免疫微环境的三种活性机制，实现多通路机制的抗肿瘤药效，从而发挥综合抗肿瘤作用，具有相对同类机制药物更优异的动物药效活性和良好的安全性。 （2）西奥罗尼适应症的临床开发进展情况 目前，公司正在全球同步开发西奥罗尼。公司在中国开展的西奥罗尼注册临床试验包括西奥罗尼治疗经过 2线系统化疗后疾病进展或复发的小细胞肺癌Ⅲ期临床试验、西奥罗尼联合紫杉醇周疗治疗铂难治或铂耐药复发卵巢癌的 III期临床试验、西奥罗尼治疗晚期肝细胞癌的 II期临床试验、西奥罗尼单药/联合西达本胺治疗非霍奇金淋巴瘤的 II期临床试验、西奥罗尼胶囊单药或联合方案在蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期三阴性乳腺癌患者的 II期临床试验、西奥罗尼治疗标准治疗失败的晚期或不可手术切除的软组织肉瘤的 II期临床试验和西奥罗尼联合 AK104治疗一线含铂化疗联合 PD1/PDL1抑制剂治疗方案失败的广泛期小细胞肺癌的 Ib/II期临床试验。其中，西奥罗尼治疗小细胞肺癌和卵巢癌的适应症均被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入“突破性治疗品种”。 公司在美国开展的注册临床试验包括西奥罗尼单药用于治疗小细胞肺癌的临床1b/II期试验，其已获 FDA孤儿药资格认定。 4、CS12192 （1）CS12192作用机理与技术特点 CS12192是公司自主设计和研发的具有全球专利保护的高选择性 JAK3激酶抑制剂，同时部分抑制 JAK1和 TBK1激酶，在研的适应症为自身免疫性疾病。 自身免疫性疾病是一类以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的炎症免疫性疾病。根据美国自身免疫性疾病协会的统计数据，目前已经有超过 100种疾病类型属于自身免疫性疾病，常见的自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎症性肠炎等。 目前，自身免疫疾病的治疗药物主要分为甾体抗炎药（糖皮质激素）、非甾体抗炎药和改善病情抗风湿药（DMARDs）三类。糖皮质激素是自身免疫性疾病的基础药物，其起效快，可用于控制急性期病变，但因不良反应多而不能长期使用。非甾体抗炎药（如阿司匹林等）能有效减轻患者临床症状和体征，消除关节局部炎症反应，但只能治标而不能控制疾病的活动及进展。DMARDs，包括传统合成 DMARDs、生物制剂 DMARDs和靶向合成 DMARDs，旨在通过药理机制从根本上缓解疾病进展。其中，传统合成 DMARDs主要包括甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、环孢素、柳氮磺吡啶等，药物起效慢，用药数周或数月后，症状和体征逐渐减轻，长时间连续服药可获得较稳定疗效。生物制剂 DMARDs和靶向合成 DMARDs则是近十年来发展迅猛的大/小分子靶向药物。 绝大多数自身免疫性疾病属于进展性疾病，在诊断时病情轻微，但是通常会持续存在或反复发作，患者如果得不到有效治疗，后期可能会丧失正常身体机能甚至危及生命。根据目前的临床治疗指南，自身免疫性疾病初治、缓解期或维持治疗期间的治疗方案以传统合成 DMARDs和非甾体抗炎药为主，对于病情较重或是活动性的疾病，糖皮质激素治疗仍是标准的一线方案。近年开发的生物制剂DMARDs（细胞因子或抗体类）、以及小分子靶向合成 DMARDs（S1PR调节剂、JAK抑制剂）等主要作为二线治疗选择。 自身免疫性疾病是由细胞免疫和体液免疫共同介导的疾病，由于大多数自身免疫性疾病的病理机制目前并不明确，不同疾病类型之间的异质性很高，新药开发存在一定难度。目前，抗体类生物制剂 DMARDs的研发占据优势地位，近几年已经有多个针对各种细胞因子及其受体的抗体类药物先后获批，如针对 IL-17通路的抗体、IL-12/23通路的抗体、CD20和 CD52抗体、Blys抗体等。靶向合成 DMARDs中，JAK抑制剂开发相对突出，已有多个针对 JAK激酶的小分子抑制剂分别获批用于类风湿性关节炎（RA）、银屑病（PSA）、溃疡性结肠炎（UC）、移植物抗宿主病（GVHD）等多个自身免疫性疾病的临床治疗。 JAK激酶包括 JAK1、JAK2、JAK3和 Tyk2四个亚型，不同 JAK亚型的组 织细胞分布以及介导的细胞因子信号都存在差异，由此产生不同的治疗效应或安 全性副作用。JAK3主要表达在 T细胞、NK细胞和 B细胞上，与多个细胞因子 通用的受体 γc链结合并传递细胞内信号，对于 T细胞和 B细胞特别是对免疫记 忆性细胞的活化和增殖具有促进作用。CS12192是一个 JAK3高选择性的小分子 抑制剂，相比于其它亚型选择性或者非选择性抑制剂可能在安全性上更有优势。 目前，还没有一个 JAK3选择性抑制剂获批上市。由于 CS12192的分子机制特 点，它在针对某些特定病理类型（如 T细胞过度活化为主介导的）自身免疫性疾 病中具有差异化的疗效潜力，加上它的激酶选择性可能带来的安全性优势，无论 是在初始治疗还是维持治疗都会为本领域带来更加安全有效的治疗选择。已完成 的临床前研究表明，CS12192在类风湿性关节炎、多发性硬化病、系统性红斑狼 疮、银屑病等自身免疫性疾病模型及移植物抗宿主疾病（GVHD）模型上均具有 明显的药效活性。 图 CS12192作用机制示意图 （2）CS12192适应症的临床开发进展情况 目前，公司正在全球同步开发 CS12192。公司在国内开展的 CS12192临床试验为 CS12192治疗类风湿性关节炎 I期临床试验 ，在美国则已获批开展用于治疗移植物抗宿主病的 I期临床试验。 5、其他在研产品 公司围绕恶性肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病及抗病毒等五大领域储备了一系列独家发现的新分子实体的候选药物 CS17919、CS27109、CS23546等，正在进行临床前研究或早期探索性研究。 除小分子化学药外，公司在大分子生物药特别是抗体药物方面，针对抗肿瘤治疗的单抗、双抗和抗体偶联药物也进行了立项开发。上述早期研发项目正在持续推进中，将为公司的后续产品链扩充和持续发展提供有力支持。 （三）行业的竞争格局及公司所处行业地位 公司专注对人类生命健康造成严重威胁的恶性肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病及抗病毒等五大领域的原创新药研发，致力于为患者提供可承受的、临床亟需的、具有革命性疗效的创新机制药物。从营业收入规模、盈利水平来看，公司整体处于同类企业中等水平。 药物的临床前研究能力，尤其是从靶点确认至临床前综合评价的早期研发能力，代表着创新药公司的核心竞争力和技术实力。目前国内可比公司的产品来源包括自主研发和合作开发。自主研发模式即自行主导完成创新药物从靶点确认、发现新分子实体至临床前综合评价、从临床试验至获批上市的整个药物研发流程。该类研发模式对企业的核心研发能力要求极高，往往意味着公司已经具备了完整的创新药研发能力。合作开发模式即其他公司（经常是国外创新药企业）已经完成创新药的临床前开发工作，并已在其他国家开展临床试验研究或递交上市，该公司将位于中国等地区的商业权利授权给中国公司，由其在被授权地区开展临床试验并最终实现上市销售。 中国 me-too、me-better类（跟踪模仿）新药虽然在解决国人用药价格上发挥着积极和重要的作用，临床开发风险可控，但这类新药面临的重大挑战是在临床注册和市场选择上的风险：同一类型产品的赛道过于拥挤、医保容量有限，最终主要以价格竞争为主，以至于有些 me-too新药面临着是否要继续进行临床开发的抉择。公司自创立至今 20年中，坚持以原创新药为主导的研发理念和道路，虽然这类新药的临床开发风险大，周期相对长，但核心是针对特定治疗领市场竞争的风险相对较低，生命周期较长，但市场导入期也较长。在公司核心竞争力“基于化学基因组学技术平台的新药分子发现与早期评价平台”及临床开发综合策略支撑下，原创肿瘤新药西达本胺已有两个适应症获批上市并继续开展其他适应症的临床后期开发、原创糖尿病新药西格列他钠已有一个适应症获批上市并继续开展其他适应症的临床后期开发、原创肿瘤新药西奥罗尼已开展两个适应症的 III期临床开发并被 CDE纳入“突破性治疗品种”，显示出公司在原创新药从头研发的科学与风险控制能力，也在创新药行业具有较好的声誉和社会影响力 （四）公司的竞争优势分析 1、实力雄厚的研发团队、资深的研发经验 公司是国家级高新技术企业，截至 2021年 12月 31日，公司拥有研发人员260人，其中博士 31人，硕士及本科 217人。新药研发与产业化涉及多学科的交叉融合，公司研发团队具有医学、药学、化学、生物学等专业/复合专业背景。 公司核心研发管理团队由留美及国内长期从事药物研发和管理的专业人士组成，具有丰富的国际制药/生物技术企业管理、研发经验，熟知全球药品管理技术法规和专利策略。公司高级研发人才团队具有靶点确认、探索性研究、分子模拟及设计、高通量高内涵筛选、生物标志物的转化医学研究等领域专家知识，具备新药早期筛选评价、临床研究开发以及从实验室到商业化的研究、中试、质控及生产等核心能力。人才、技术、研发管理体系为公司原创新药研发提供了保障。 2、差异化开发策略、先进的原创新药筛选平台和丰富的临床、医学研究管理经验 公司从成立以来专注于自主原创新药的研发，在研发策略、技术应用上积累了较强的竞争优势。公司在早期从靶点选择、候选药物评价方面注重未满足的临床需求，注重差异化产品开发策略。公司在早期候选药物筛选过程中，重视精准医学策略的应用。公司在国际上率先构建了基于化学基因组学的集成式药物创新和早期评价平台这一核心技术体系。化学基因组学技术利用大量已知的基因表达数据及其功能意义分析，通过对各种已知化合物（好药物或者失败的药物）及任何新化合物对全基因表达的影响进行相关性的并行研究，对新化合物可能的分子药理和毒理进行评价和预测，不断优化候选化合物结构，使综合评价指标最好的先导化合物进入下一个阶段的开发，从而对降低新药开发风险具有重要的价值。 在临床开发阶段，公司组建了一支包括临床试验管理、医学、注册、运营、数据管理、统计、药代、药物安全等在内的全功能覆盖的临床开发团队，成员分布于全国多个城市，保障了强有力的临床开发能力。在产品开发阶段，公司不断完善创新药工艺研究、杂质研究、质量研究相关工作，确保药品安全有效、质量可控，进一步保障在研产品的研发成功率。 公司在原创新药研发方面长期积累的经验，使得公司筛选出的候选药物的分子结构原创性较强，药效与安全性综合评价得分更高，也意味着具有广泛的适应症开拓潜力，较高的潜在市场开拓价值及与类似产品的竞争优势。公司在研发模式方面具有的竞争优势，为公司持续不断地推出新药提供了重要保证。 3、具有多种适应症拓展潜力的已上市品种和丰富的在研项目储备 公司已上市产品西达本胺获批应用于血液肿瘤和实体瘤各一项适应症。同时西达本胺具有针对肿瘤转移、复发、耐药的独特的表观遗传调控机制、具有在多项肿瘤适应症扩展的潜力，扩展适应症用于弥漫性大 B细胞淋巴瘤适应症正在开展 III期临床试验，扩展适应症用于非小细胞肺癌适应症已获批开展 II期临床试验，同时，公司对外授权许可的合作方也在多项肿瘤适应症领域进行全球同步开发与商业化。 公司自主设计、合成、筛选和开发的新一代胰岛素增敏剂 1类新药西格列他钠针对 2型糖尿病适应症已于 2021年 10月获批。同时，西格列他钠联合二甲双胍治疗 2型糖尿病正在开展 III期临床试验，扩展适应症用于非酒精性脂肪肝（NASH）已获批开展 II期临床试验。 公司自主设计和研发的靶点多通路选择性激酶抑制剂西奥罗尼单药治疗小细胞肺癌和联合化疗治疗卵巢癌的 III期临床试验已完成首例入组，且被国家药监局纳入“突破性治疗品种”；西奥罗尼单药治疗小细胞肺癌的 Ib/II期临床试验申请已获美国 FDA批准并获孤儿药资格认定。此外，西奥罗尼正在开展肝癌、三阴性乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等多个适应症的不同阶段研究。 公司自主研发的高选择性 JAK3激酶抑制剂 CS12192，同时部分抑制 JAK1和 TBK1激酶，目前尚没有此类抑制剂药物上市。公司已完成的临床前研究表明，CS12192在类风湿性关节炎、多发性硬化病、系统性红斑狼疮、银屑病等自身免疫性疾病模型及移植物抗宿主疾病（GVHD）模型上均具有明显的药效活性，在部分疾病模型上显示出有别于其他 JAK激酶抑制剂的差异化药效特征。 目前，CS12192分别在国内和美国开展治疗类风湿性关节炎和治疗移植物抗宿主病的 I期临床试验。 此外，公司储备了一系列独家发现的新分子实体的候选药物 CS17919、CS27109、CS23546等，正在进行临床前研究或早期探索性研究，可以持续不断的推出具有独特性的创新药物满足临床需求。以上通过公司化学基因组学核心技术平台发现的多项在研项目将会形成项目储备梯队，为公司未来收入的持续增长提供保障。 4、全链条、全生命周期的全球专利布局 基于在新药研发行业 20年的持续研发投入，公司在创新药领域积累了大量的发明创造和技术方案。截至报告期末，公司累计共获得 123项已授权发明专利，其中 32项为境内专利，91项为境外专利。公司针对同种药物在化合物通式、制备方法、晶型、剂型和用途等方面实施全链条、全生命周期的全球专利布局，有利于充分保障公司的商业利益，防止竞争对手以仿制药形式对公司产品造成竞争。 5、现代化、科学化、规范化的管理控制体系及覆盖全国的营销网络 公司拥有一支既有丰富创新药行业研发经验，又具备医药企业丰富管理经验的管理团队。公司创始人 XIANPING LU富有全球药物研发及管理经验，熟知国际、国内药物市场和药政管理，具有较强的全球协调及管理不同文化背景人员、项目和预算的能力和经验。公司副总经理宁志强、李志斌从事医药开发及产业化生产等研究多年，具有丰富的研发及生产管理经验。管理层已结合公司实际情况，在生产、采购、人力、研发等方面建立了现代化、科学化和规范化的管理及风险控制体系。 在营销能力方面，公司已初步建成覆盖全国的营销网络，并根据产品的不同特点，划分为肿瘤产品事业部和代谢病产品事业部，公司的学术推广人员具有丰富的医学知识和医学营销经验。公司通过融合学术推广、商务拓展与市场准入、科研合作的布局，以强大、专业的医学专家团队和全面、精准的医学服务团队力争进一步更好的满足广大患者的需求，从而形成了专业、规范、有序、完善的销售体系。另外，公司也与浙江海正药业股份有限公司等大型医药企业进行商业合作，共同进行市场开拓。 五、发行人的控股股东和实际控制人情况 截至本上市公告书签署日，XIANPING LU直接持有公司 5.41%的股份，XIANPING LU担任执行事务合伙人的海德睿达、海德睿远和海德鑫成分别持有公司 3.05%、3.05%和 2.29%的股份，公司初创团队持股平台海粤门、员工持股平台海德睿博和高管持股平台海德康成分别持有公司 5.58%、4.83%和 3.72%的股份，XIANPING LU通过与海德睿达、海德睿远、海德鑫成、海粤门、海德睿博、海德康成的一致行动关系合计控制公司 27.93%的股份，故公司控股股东及实际控制人为 XIANPING LU。 （一）控股股东和实际控制人基本情况 XIANPING LU，中文名鲁先平，男，1963年 2月生，美国国籍，拥有中国永久居留权，中国协和医科大学（现北京协和医学院）理学博士。现任公司董事长、总经理。详细履历如下：XIANPING LU先生 1989年 1月至 1994年 6月在美国加州大学圣迭戈分校从事博士后研究；1994年 6月至 1998年 4月参与创建美国 Maxia药物公司和 Galderma Research生物技术公司；1998年 5月至 2000年 9月任美国 Galderma药物公司北美研发中心研究部主任；2000年 10月至 2001年 10月任清华大学生物膜与膜生物工程国家重点实验室高级访问学者；2001年3月至 2018年 3月历任微芯有限首席科学官、总裁和副董事长。2018年 3月至2019年 12月任公司董事长、总经理、首席科学官。2020年 1月至今任公司董事长、总经理。 XIANPING LU先生具有全球药物研发及管理经验，在分子医学、肿瘤、神经内分泌、免疫、代谢及皮肤病等方面具有较深造诣。XIANPING LU先生作为主要负责人承担 3项国家“重大新药创制”重大科技专项和 2项国家高技术研究发展（863）计划等重大国家级科研项目及多项省市级科研项目，曾分别于国际顶级期刊《Science》、《Nature》、《Nature Medicine》和《The Lancet Oncology》发表过学术论文。 XIANPING LU先生 2015年获人民网、中国药促会联合评选的“首届中国医药创新最具影响力品牌最具影响力创新人物”，获中美生物技术与制药专业协会（SABPA）颁发的“2015太平洋生命科学成就奖”，入选《福布斯》中文版发布的“中美创新人物”榜单；2017年作为第一发明人获国家知识产权局和世界知识产权组织联合颁发的“中国专利金奖”；2018年获中国药学会等联合颁发的“2017年度中国药学发展奖创新药物奖突出成就奖”，获中国化学制药工业协会等联合评选的“纪念改革开放四十年医药产业风云人物”；2019年获得深圳市人民政府颁发的“深圳市长奖”；2020年获选“深圳经济特区建立 40周年创新创业人物和先进模范人物”；2021年荣获北美华人生物医药协会颁发的 2021年度方瑞贤生命科学奖（2021 CABS K. Fong Award in Life Sciences）。 （二）控股股东和实际控制人控制及一致行动的其他企业 控股股东和实际控制人 XIANPING LU的一致行动人包括海德睿达、海德睿远和海德鑫成以及公司初创团队持股平台海粤门、员工持股平台海德睿博和高管持股平台海德康成，上述公司基本情况如下： 1、海德睿达
 |