[中报]君实生物(688180):君实生物2022年半年度报告
原标题:君实生物:君实生物2022年半年度报告 重要提示 一、本公司董事会、监事会及董事、监事、高级管理人员保证半年度报告内容的真实性、准确性、完整性，不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并承担个别和连带的法律责任。 二、重大风险提示 生物医药行业具有研发周期长、投入大、风险高的特点。公司在报告期内不断丰富产品管线，持续探索药物的联合治疗，快速推进现有临床项目的开展和储备研发项目的开发，配合业务发展储备扩充团队人数，同时授予限制性股票以激励和留住人才，导致公司研发费用持续增长。由于营业收入尚不能覆盖不断增长的研发费用及其他开支，公司 2022年上半年尚未实现盈利。 报告期内，公司在产品商业化、临床试验、管线扩张方面取得了诸多重要进展，现金流情况良好，公司核心管理层及研发团队稳定，吸引了大量优秀人才加入。随着更多在研产品逐步实现商业化，特瑞普利单抗注射液更多适应症获批并纳入国家医保目录，公司的持续经营能力将不断提升。 公司致力于创新疗法的发现、开发和商业化。公司积极布局覆盖多项疾病治疗领域的在研产品管线，未来仍将维持相应规模的研发投入用于在研产品的临床前研究、全球范围内的临床试验以及新药上市前准备等药物开发工作。同时，公司新药上市申请等注册工作、上市后的市场推广等方面亦将带来高额费用，均可能导致短期内公司亏损进一步扩大，从而对公司日常经营、财务状况等方面造成不利影响。报告期内，公司的主营业务、核心竞争力未发生重大不利变化。 公司已在本报告详细阐述在生产经营过程中可能面临的各种风险因素，敬请参阅“第三节 管理层讨论与分析”之“五、风险因素”相关内容。 三、公司全体董事出席董事会会议。 四、本半年度报告未经审计。 五、公司负责人熊俊、主管会计工作负责人许宝红及会计机构负责人（会计主管人员）蔡婧吾声明：保证半年度报告中财务报告的真实、准确、完整。 六、董事会决议通过的本报告期利润分配预案或公积金转增股本预案 公司报告期内无半年度利润分配预案或公积金转增股本预案。 七、是否存在公司治理特殊安排等重要事项 □适用 √不适用 八、前瞻性陈述的风险声明 √适用 □不适用 本报告中所涉及的未来计划、发展战略等前瞻性陈述不构成对投资者的实质承诺，敬请投资者注意投资风险。 九、是否存在被控股股东及其关联方非经营性占用资金情况 否 十、是否存在违反规定决策程序对外提供担保的情况？ 否 十一、是否存在半数以上董事无法保证公司所披露半年度报告的真实性、准确性和完整性 否 十二、其他 □适用 √不适用 目录 第一节 释义 ............................................................................................... 5 第二节 公司简介和主要财务指标 ............................................................................................... 6 第三节 管理层讨论与分析 ............................................................................................... 9 第四节 公司治理 ............................................................................................. 48 第五节 环境与社会责任 ............................................................................................. 49 第六节 重要事项 ............................................................................................. 54 第七节 股份变动及股东情况 ............................................................................................. 74 第八节 优先股相关情况 ............................................................................................. 78 第九节 债券相关情况 ............................................................................................. 78 第十节 财务报告 ............................................................................................. 79
第一节 释义 在本报告书中，除非文义另有所指，下列词语具有如下含义：
第二节 公司简介和主要财务指标 一、 公司基本情况
二、 联系人和联系方式
三、 信息披露及备置地点变更情况简介
四、 公司股票/存托凭证简况 (一) 公司股票简况 √适用 □不适用
(二) 公司存托凭证简况 □适用 √不适用 五、 其他有关资料 √适用 □不适用
六、 公司主要会计数据和财务指标 (一) 主要会计数据 单位：元 币种：人民币
(二) 主要财务指标
公司主要会计数据和财务指标的说明 √适用 □不适用 1、营业收入较去年同期减少 11.68亿元，下降 55.26%，主要由于上期 JS016（新冠中和抗体埃特司韦单抗）产生了基于与礼来制药合作的海外市场大额技术许可收入及特许权收入，前述相关合作事项的全部里程碑事件已于 2021年度达成并确认收入，故本报告期内对应的技术许可收入减少所致。 2、归属于上市公司股东的净利润较去年同期下降 9.22亿元，主要由于公司营业收入的减少以及为研发管线拓展、研发项目快速推进而增加的研发投入。 3、总资产、归属于上市公司股东的净资产较上年度末分别减少 11.49亿元、8.16亿元，分别减少10.41%、10.27%，主要是受营业收入下降，应收账款减少的影响。 七、 境内外会计准则下会计数据差异 √适用 □不适用 (一) 同时按照国际会计准则与按中国会计准则披露的财务报告中净利润和归属于上市公司股东的净资产差异情况 √适用 □不适用 单位：元 币种：人民币
(二) 同时按照境外会计准则与按中国会计准则披露的财务报告中净利润和归属于上市公司股东的净资产差异情况 □适用 √不适用 (三) 境内外会计准则差异的说明： 八、 非经常性损益项目和金额 √适用 □不适用 单位:元 币种:人民币
将《公开发行证券的公司信息披露解释性公告第 1号——非经常性损益》中列举的非经常性损益项目界定为经常性损益项目的情况说明 □适用 √不适用 九、 非企业会计准则业绩指标说明 □适用 √不适用 第三节 管理层讨论与分析 一、 报告期内公司所属行业及主营业务情况说明 (一) 主要业务、主要产品或服务情况 1、 整体业务 公司是一家创新驱动型生物制药公司，具备完整的从创新药物的发现和开发、在全球范围内的临床研究、大规模生产到商业化的全产业链能力。 公司旨在通过源头创新来开发 first-in-class（同类首创）或 best-in-class（同类最优）的药物，通过卓越的创新药物发现能力、强大的生物技术研发能力、大规模生产技术，已成功开发出极具市场潜力的在研药品组合，多项产品具有里程碑意义：核心产品之一特瑞普利单抗是国内首个获得国家药监局批准上市的国产抗 PD-1单克隆抗体，已在国内获批 5项适应症，分别为用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤，既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌，含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗；昂戈瑞西单抗和 UBP1213是中国本土公司第一次获得国家药监局IND批准的抗PCSK9单克隆抗体和抗BLyS单克隆抗体；tifcemalimab是公司自主研发、全球首个进入临床开发阶段（first-in-human）的抗 BTLA单克隆抗体，已获得 FDA和 NMPA的 IND批准，目前正在中美两地开展多项 Ib/II期临床试验。面对疫情，公司积极承担中国制药企业的社会责任，自 2020年疫情爆发之初便协同合作伙伴利用技术积累快速开发预防/治疗 COVID-19的创新药物。除已实现商业化的抗 SARS-CoV-2单克隆中和抗体埃特司韦单抗外，公司合作开发的口服核苷类抗 SARS-CoV-2药物 VV116已完成一项对比奈玛特韦片/利托那韦片（即 PAXLOVID）用于轻中度 COVID-19早期治疗的 III期注册临床研究，该研究达到方案预设的主要终点和次要有效性终点，持续为全球抗疫贡献中国力量。随着产品管线的不断丰富和对药物联合治疗的进一步探索，公司的创新领域已持续扩展至包括小分子药物、多肽类药物、抗体药物偶联物（ADCs）、双特异性或多特异性抗体药物、核酸类药物等更多类型的药物研发，以及针对癌症、自身免疫性疾病等的下一代创新疗法的探索。 公司的核心团队成员均来自于行业知名机构、跨国企业或监管机构，具有良好的教育背景和丰富的研发、注册、质量管理、生产、销售与公司治理经验。依托优秀的人才储备和持续的资金投入，公司已建立全球一体化的研发流程，并于美国的旧金山、马里兰以及国内的上海及苏州都设有研发中心。公司自主开发并建立了涵盖蛋白药物从早期研发到产业化的整个生命周期的完整技术体系，该体系包括多个技术平台：（1）抗体筛选及功能测定的自动化高效筛选平台、（2）人体膜受体蛋白组库和高通量筛选平台、（3）抗体人源化及构建平台、（4）高产稳定表达细胞株筛选构建平台、（5）CHO细胞发酵工艺开发平台、（6）抗体纯化工艺及制剂工艺开发与配方优化平台、（7）抗体质量研究、控制及保证平台、（8）抗体偶联药研发平台、（9）siRNA药物研发平台。 公司拥有 2个生产基地。苏州吴江生产基地已获 GMP认证，拥有 4,500L（9*500L）发酵能力。上海临港生产基地按照 CGMP标准建设，其中一期项目产能 30,000L（15*2,000L）。2022年5月，国家药监局批准上海临港生产基地可与苏州吴江生产基地同时负责生产商业化批次的特瑞普利单抗。由于规模效应，上海临港生产基地产能的扩充亦将为公司带来更具竞争力的生产成本，并支持更多在研项目的临床试验用药。根据目前在研产品管线的研发进度，公司计划进一步扩展生产设施，以提供可与公司日益增长及渐趋成熟的在研药物相匹配的充足产能，并支持公司的业务在未来的持续扩张。 公司高度重视知识产权保护，设置专利部门负责境内外专利的申报与维护工作。截至报告期末，公司拥有 116项已授权专利，其中 89项为境内专利，27项为境外专利。专利覆盖新药蛋白结构、制备工艺、用途、制剂配方等，为公司产品提供充分的和长生命周期的专利保护。 截至本报告披露日，公司的研发管线情况如下： 2、 主要产品情况 公司产品以源头创新、自主研发类生物制品为主，同时通过与国内外优秀的生物科技公司合作进一步丰富产品管线。截至本报告披露日，公司在研产品管线覆盖五大治疗领域，包括恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及感染类疾病。其中，处于商业化阶段的在研产品共 3项（特瑞普利单抗、埃特司韦单抗以及阿达木单抗），近 30项在研产品处于临床试验阶段（其中昂戈瑞西单抗、VV116、贝伐珠单抗以及 PARP抑制剂处于 III期关键注册临床试验阶段），超过 20项在研产品处在临床前开发阶段。 报告期内，在研药物的重要进展如下： 商业化阶段产品 ? (1). 特瑞普利单抗（代号 JS001，商品名：拓益） ? 商业化发展里程碑及成就 特瑞普利单抗为公司自主研发的中国首个成功上市的国产 PD-1单抗，针对各种恶性肿瘤。 曾荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”，并获得“十二五”、“十三五”2项“重大新药创制”国家重大科技专项支持，至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过 15个适应症的 30多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。2018年 12月 17日，特瑞普利单抗获得 NMPA有条件批准上市，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。2021年 2月，特瑞普利单抗用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗获得 NMPA附条件批准上市。2021年 4月，特瑞普利单抗用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗获得 NMPA附条件批准上市。2021年 11月，特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗获得 NMPA批准上市。2022年 5月，特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗获得 NMPA批准上市。2021年 12月，特瑞普利单抗联合化疗用于一线治疗无 EGFR或 ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者的 sNDA获得 NMPA受理。此外，特瑞普利单抗还获得了《CSCO黑色素瘤诊疗指南》《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》《CSCO鼻咽癌诊疗指南》《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》《CSCO食管癌诊疗指南》等推荐。 2022年 1月 1日，新版国家医保目录正式执行，特瑞普利单抗继续纳入国家医保目录乙类范围，并新增用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发╱转移性鼻咽癌患者的治疗、用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗两个适应症范围，填补了国家医保目录内晚期鼻咽癌及晚期尿路上皮癌非选择性人群免疫治疗的空白，是国家医保目录中唯一用于黑色素瘤和鼻咽癌治疗的抗 PD-1单抗药物。截至本报告披露日，特瑞普利单抗已累计在全国超四千家医疗机构和近两千家专业药房及社会药房销售，持续推动医院终端销售量增长，强化特瑞普利单抗品牌建设。同时，通过全国各地的城市商业保险，特瑞普利 单抗已纳入医保目录的黑色素瘤二线治疗、鼻咽癌三线治疗、尿路上皮癌二线治疗适应症可在 113 个省/城市获得医保目录内自付费用的补充报销，2021年 11月获批的鼻咽癌一线治疗适应症和 2022年 5月获批的食管鳞癌一线治疗适应症目前共已进入 20个省级/市级商业保险目录，并能够 在 61个省/城市获得补充医疗保险，减轻患者负担，惠及更多患者。 截至报告期末，公司商业化团队超过 1,100人，2022年上半年国内市场实现特瑞普利单抗销 售收入约 2.98亿元。其中，特瑞普利单抗 2022年一季度销售收入较 2021年四季度环比提升约 212%。虽然在 4至 5月受到了上海、吉林等地区疫情影响，2022年第二季度销售收入仍然环比一 季度提升约 70%。特瑞普利单抗在国内的销售情况已逐步恢复并开始进入正向循环，公司对特瑞 普利单抗未来的商业化工作充满信心。 图一：特瑞普利单抗注射液 ? 临床开发里程碑及成就 特瑞普利单抗在中国、美国、东南亚和欧洲等地累计开展了覆盖超过 15个适应症的 30多项临床研究，涉及肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等适应症。 特瑞普利单抗在关键注册临床研究中，除了广泛布局多瘤种的一线治疗外，也同时在肺癌、肝癌、胃癌和食管癌等适应症上积极布局围手术期治疗/术后辅助治疗，推进肿瘤免疫治疗在肿瘤患者病程早期的应用。 中国临床试验进展： － 2022年 2月，特瑞普利单抗联合标准化疗作为胃或食管胃结合部腺癌根治术后的辅助治疗 III期临床研究（JUPITER-15研究，NCT05180734）已完成首例患者给药。 － 2022年 5月，特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗的 sNDA获得 NMPA批准，这也是特瑞普利单抗获得 NMPA批准的第 五项适应症。研究显示，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合含铂化疗让更多晚期食管鳞癌患者 获得了更好的生存获益，其中中位总生存期（mOS）大幅延长至 17个月，对比对照组单纯化疗延 长了 6个月，疾病进展或死亡风险降低 42%，且无论患者 PD-L1表达如何，均可获益。在安全性 方面，在化疗基础上加入特瑞普利单抗进行治疗，未发现新的安全性信号。 国际化进展： － 2022年 4月，特瑞普利单抗用于治疗小细胞肺癌获得 FDA颁发孤儿药资格认定，这是特瑞普利单抗获得的第五个 FDA孤儿药资格认定，此前特瑞普利单抗治疗黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤及食管癌已分别获得 FDA孤儿药资格认定。 － 2022年 7月，FDA受理了公司重新提交的特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的BLA。FDA已将处方药用户付费法案（PDUFA）的目标审评日期定为 2022年 12月 23日。如获批准，公司的合作伙伴 Coherus计划于 2023年第一季度在美国推出特瑞普利单抗，特瑞普利单抗也将成为美国首个且唯一用于鼻咽癌治疗的肿瘤免疫药物。 － 2022年 7月，特瑞普利单抗用于治疗鼻咽癌获得 EC授予的孤儿药资格认定，该决定基于EMA的赞成意见。 学术成果发表： 际学术会议及期刊的展示中。具体如下： － 2022年 3月，JUPITER-06研究结果发表在 Cell Press旗下权威学术期刊 Cancer Cell（IF: 38.585）上，研究结果显示，与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合 TP化疗（紫杉醇及顺铂）一线治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者可显著改善患者无进展生存期和总生存期，且无论PD-L1表达如何，该联合方案均有疗效，同时显著提高客观缓解率和疾病控制率，安全性可管理，为晚期食管鳞癌的治疗提供了新的一线治疗方案。 － 2022年 3月，2022年 ASCO全体大会系列会议（ASCO Plenary Series），CHOICE-01研究最新数据以口头汇报形式公布。本次更新的数据进一步证实，与单纯化疗方案相比，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗无 EGFR/ALK突变的晚期非小细胞肺癌可显著延长其中位无进展生存期，降低 51%的疾病进展风险，总生存期亦可得到显著延长，并可降低 31%的死亡风险，生存获益明显。 － 2022年 4月，第 113届美国癌症研究协会（AACR）年会，特瑞普利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌（RM NPC）III期临床试验（JUPITER-02研究）更新了研究最终的无进展生存期（PFS）和中期总生存期（OS）分析结果，并以壁报形式展示（编号：CT226）。研究结果显示，与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组中位 PFS显著延长，分别为 21.4和 8.2个月，延长 13.2个月，特瑞普利单抗联合化疗可降低 48%的疾病进展或死亡风险。 － 2022年 5月，Cell Press合作期刊 The Innovation发表一项特瑞普利单抗联合化疗一线治疗胆道系统肿瘤（BTCs）II期临床研究结果。 － 2022年 6月，ASCO年会，特瑞普利单抗共有 30多项研究入选，特别是其与标准治疗或“新靶点”药物进行联用，从后线向一线乃至围手术期治疗/术后辅助治疗的推进应用亮点颇多。 ? (2). 阿达木单抗（代号 UBP1211，商品名：君迈康） ? ? 君迈康为公司与迈威生物及其子公司合作的阿达木单抗。2022年 3月，君迈康用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎及银屑病的上市申请获得 NMPA批准，并于 2022年 5月开出首张处方。 ? 君迈康作为公司第三个实现商业化的产品，曾获得“十二五”国家“重大新药创制”科技重? 大专项支持，上市后将为中国广大自身免疫疾病患者带来新的治疗选择。2022年 8月，君迈康用于治疗克罗恩病、葡萄膜炎、多关节型幼年特发性关节炎、儿童斑块状银屑病、儿童克罗恩病共五项适应症的补充申请获得 NMPA受理。 图二：阿达木单抗注射液 临床开发阶段的候选药物 (3). VV116（代号 JT001） VV116是一款新型口服核苷类抗 SARS-CoV-2药物，可抑制 SARS-CoV-2复制。临床前研究显示，VV116在体内外都表现出显著的抗 SARS-CoV-2作用，对 SARS-CoV-2原始株和已知重要变异株（Alpha、Beta、Delta和 Omicron）均表现出抗病毒活性，同时具有很高的口服生物利用度和良好的化学稳定性。2021年 9月，君拓生物与旺山旺水达成合作，共同承担 VV116在合作区域（除中亚五国、俄罗斯、北非、中东四个区域外的全球范围）的临床开发和产业化工作。VV116已在乌兹别克斯坦（非合作区域）获得批准用于中重度 COVID-19患者的治疗。 截至本报告披露日，公司已在中国健康受试者中完成了 3项 I期临床研究（NCT05227768、NCT05201690、NCT05221138），研究结果在药学领域知名期刊 Acta Pharmacologica Sinica发表。 研究结果显示，VV116在健康受试者中表现出令人满意的安全性和耐受性，且口服吸收迅速，可在空腹或普通饮食条件下口服用药。 公司已完成一项 VV116对比奈玛特韦片/利托那韦片（即 PAXLOVID）用于轻中度 COVID-19患者早期治疗的有效性和安全性的多中心、单盲、随机、对照 III期临床研究（NCT05341609）。 研究结果显示，VV116用于轻中度 COVID-19伴有进展为重度包括死亡的高风险患者早期治疗达到方案预设的主要终点和次要有效性终点。在主要终点方面，VV116组中位至持续临床恢复时间更短，达到统计学优效。在次要有效性终点方面，VV116组和 PAXLOVID组均未发生 COVID-19疾病进展及死亡。同时研究结果也显示两组至持续临床症状消失时间，以及至首次 SARS-CoV-2核酸转阴时间相似，相比于 PAXLOVID，VV116组有统计学优效趋势。安全性方面，VV116在人体试验临床显示出令人满意的安全性和耐受性，在头对头三期研究中整体不良事件发生率低于PAXLOVID，安全性良好。 公司与旺山旺水还开展了一项针对中重度 COVID-19的 VV116对比标准治疗的有效性和安全性的国际多中心、随机、双盲 III期临床研究，以及一项针对轻中度 COVID-19的国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照的 III期临床研究（NCT05242042），截至本报告披露日，上述两项临床试验均在进行中。 (4). 昂戈瑞西单抗（代号 JS002） 昂戈瑞西单抗是由公司自主研发的重组人源化抗 PCSK9单克隆抗体，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症。公司是国内首个获得该靶点药物临床试验批件的中国企业。在已完成的 I期和 II期临床研究中，昂戈瑞西单抗表现出良好的安全性和耐受性，且降脂疗效显著，可使血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)较基线降低 55%至 70%（与进口同类产品相当），同时有效降低血清总胆固醇（TC）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白 B（ApoB）和 Lp（a）。公司正在更广泛的患者人群（包括非家族性及杂合子型家族性高胆固醇血症）中开展 III期临床研究进一步验证疗效和安全性。此外，公司还在纯合子型家族性高胆固醇血症（罕见病）患者中开展了一项 II期临床研究，该研究将为 PCSK9单抗在中国纯合子型家族性高胆固醇血症患者人群中的临床应用提供宝贵的临床研究数据。 (5). Tifcemalimab（代号 TAB004/JS004） Tifcemalimab是公司自主研发的全球首个进入临床开发阶段（first-in-human）的特异性针对 B和 T淋巴细胞衰减因子（BTLA）的重组人源化抗 BTLA单克隆抗体。截至本报告披露日，tifcemalimab已进入 Ib/II期剂量扩展阶段。公司于中国和美国两地正在开展 tifcemalimab和特瑞普利单抗在多个瘤种当中的联合用药试验，发挥协同抗肿瘤作用。公司认为两者结合是一种极具前景的抗癌治疗策略，有望增加患者对免疫治疗的反应，扩大可能受益人群的范围。截至本报告披露日，国内外尚无公开披露的其他同靶点抗肿瘤产品进入临床试验阶段。 ASCO 2022年会上，tifcemalimab以壁报形式首次展示了用于淋巴瘤与实体瘤治疗的早期临床成果。作为首创药物，此次 tifcemalimab的数据首发是 BTLA靶点药物在肿瘤领域重要的里程碑事件。由北京大学肿瘤医院朱军教授和哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授担任主要研究者的一项单臂、开放标签、多中心、剂量递增 I期研究（NCT04477772），首次在人体中评估 tifcemalimab单药或联合特瑞普利单抗在复发或难治性（R/R）淋巴瘤患者中的安全性和有效性。该研究共纳入31例 R/R患者（15例霍奇金淋巴瘤和 16例非霍奇金淋巴瘤），先前接受过多线治疗，中位治疗线为 4线（范围 1~10），61.3%（19例）患者曾接受过抗 PD-1/L1抗体治疗。结果显示，在单药治疗部分的 25例可评估患者中，观察到 1例部分缓解（PR）和 7例疾病稳定（SD）。在联合治疗部分的 6例可评估患者中（均为接受抗 PD-1抗体治疗后进展的患者），观察到 3例 PR（ORR 50%）和 1例 SD。截至 2022年 4月 26日（中位随访时间 31.9周），研究未观察到剂量限制性毒性（DLT）。研究者认为，tifcemalimab单药或联合特瑞普利单抗治疗 R/R淋巴瘤患者都具有良好的耐受性，并表现出初步临床疗效。生物标志物分析初步显示，HVEM和 PD-L1表达与良好的临床应答可能相关。Tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗 R/R淋巴瘤值得进一步开发。目前，联合治疗部分剂量扩展阶段研究正在进行中。 (6). 重组人源化抗 IL-17A单克隆抗体（代号 JS005） JS005是公司自主研发的特异性抗 IL-17A单克隆抗体。在临床前研究中，JS005显示出与已上市抗 IL-17单抗药物相当的疗效和安全性。临床前研究数据充分显示，JS005靶点明确、疗效确切、安全性良好、生产工艺稳定、产品质量可控。截至本报告披露日，JS005的 I期临床研究已完成，分别针对中重度银屑病、强直性脊柱炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎的三项 II期临床研究正在开展中，其中中重度银屑病、强直性脊柱炎两项 II期项目已经完成入组。 (7). 重组人源化抗 TIGIT单克隆抗体（代号 TAB006/JS006） TAB006/JS006是公司自主研发的特异性抗 TIGIT单克隆抗体。临床前研究结果表明，TAB006/JS006可特异性阻断 TIGIT-PVR抑制通路，刺激杀伤性免疫细胞活化，分泌肿瘤杀伤性因子。TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain,T细胞免疫球蛋白和 ITIM结构域）是新兴的 NK细胞和 T细胞共有的抑制性受体，可与肿瘤细胞上高表达的 PVR受体相互结合，介导免疫反应的抑制信号，从而直接抑制 NK细胞和 T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，效果类似于 PD-1对T细胞的抑制作用。多项临床前的试验结果显示抗 TIGIT抗体与抗 PD-1/PD-L1抗体可发挥协同抗肿瘤作用。截至本报告披露日，国内外尚无同类靶点产品获批上市。2021年 1月，TAB006/JS006获得 NMPA的 IND批准。2021年 2月，TAB006/JS006获得 FDA的 IND批准。公司将按照相关规定，在中美两地分别开展 TAB006/JS006的临床试验。 2022年 1月，基于公司与 Coherus于 2021年 2月签署的《独占许可与商业化协议》，Coherus启动行使可选项目之一 TAB006/JS006的选择权的程序，以获得许可在 Coherus区域开发TAB006/JS006或含有 TAB006/JS006的任何产品用于治疗或预防人类疾病。Coherus向公司一次性支付 3,500万美元执行费，在达到相应的里程碑事件后，Coherus将向公司支付累计不超过 2.55亿美元的里程碑款，外加任何包含 TAB006/JS006产品在 Coherus区域内年销售净额 18%的销售分成。 (8). PARP抑制剂 senaparib（代号 JS109） Senaparib为英派药业开发的一款靶向聚-ADP核糖聚合（PARP）的新型试剂。2020年 8月，公司与英派药业就成立合资公司订立合资协议。合资公司将主要从事含 senaparib在内的小分子抗肿瘤药物研发和商业化，英派药业将注入资产 PARP抑制剂 senaparib在合资区域内（中国大陆及香港、澳门特别行政区）的权益，公司和英派药业将分别拥有合资公司的 50%股权。截至本报告披露日，senaparib作为一线维持治疗铂类药物敏感性晚期卵巢癌患者的 III期临床研究已完成患者入组，正在等待临床数据评估。2022年 8月，senaparib和替莫唑胺的固定剂量组合胶囊用于治疗小细胞肺癌成年患者获得 FDA颁发孤儿药资格认定。 (9). 重组人源化抗 CD112R单克隆抗体（代号 TAB009/JS009） TAB009/JS009是公司自主研发的靶向 CD112R的重组人源化单克隆抗体，用于晚期恶性肿瘤的治疗。CD112R又名 PVRIG（脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域），是公司发现的全新免疫检查点通路，公司执行董事、副总经理、核心技术人员姚盛博士为该全新通路的发现人之一。CD112R是 PVR家族的一个单跨膜蛋白，主要表达于 T细胞和 NK细胞上，并在细胞激活后有明显的表达上调。CD112R与 TIGIT的共同配体 CD112表达于抗原递呈细胞和部分肿瘤细胞表面，CD112R与配体结合后可抑制 T细胞和 NK细胞的抗肿瘤作用。TAB009/JS009能以高亲和力特异性地结合 CD112R，有效阻断 CD112R与其配体 CD112信号通路，进而促进 T细胞和 NK细胞的活化和增殖，增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。TIGIT是 PVR家族的另一个免疫抑制靶点，其配体有 PVR和 CD112，且其结合 CD112的位点不同于 CD112R。TAB009/JS009与公司自主研发的特异性抗 TIGIT单克隆抗体（TAB006/JS006）及特瑞普利单抗联用预计可进一步促进 T细胞活化，改善临床治疗效果。公司计划在后续积极探索联合用药，以最大程度地发挥自主研发产品的协同抗肿瘤作用。截至本报告披露日，国内外尚无靶向 CD112R的产品获批上市。2022年4月及 2022年 8月，TAB009/JS009的 IND申请分别获得 FDA及 NMPA批准。 (10). PI3K-α抑制剂（代号 JS105） JS105为靶向 PI3K-α的口服小分子抑制剂，由公司与润佳医药合作开发，主要用于治疗内分泌方案治疗中或治疗后出现疾病进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体-2（HER-2）阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌女性（绝经后）和男性患者。临床前研究表明，JS105对乳腺癌动物模型药效显著，对宫颈癌、肾癌，结直肠癌、食道癌等其他实体瘤亦具有较佳的药效，同时JS105具有较好的安全性。2022年 5月及 2022年 7月，JS105的 IND申请分别获得 NMPA及? FDA批准。截至本报告披露日，全球仅有一款 PI3K-α抑制剂 Piqray（Alpelisib，诺华公司产品）获批用于治疗 HR阳性、HER-2阴性、PIK3CA突变晚期乳腺癌，国内尚无 PI3K-α抑制剂获批上市。 (11). 重组人源化抗 Claudin18.2单克隆抗体-MMAE偶联剂（代号 JS107） JS107是由公司自主研发的注射用重组人源化抗 Claudin18.2单克隆抗体-MMAE（Monomethyl auristatin E）偶联剂，是靶向肿瘤相关蛋白 Claudin18.2的抗体偶联药物（ADCs），拟用于治疗胃癌和胰腺癌等晚期恶性肿瘤。JS107可以与肿瘤细胞表面的 Claudin18.2结合，通过内吞作用进入肿瘤细胞内，释放小分子毒素 MMAE，对肿瘤细胞产生强大的杀伤力。JS107还保留了抗体依赖性细胞毒性（ADCC）及补体依赖性细胞毒性（CDC）效应，进一步杀伤肿瘤细胞。并且由于 MMAE的细胞通透性，JS107能够通过旁观者效应介导对其它肿瘤细胞的无差别杀伤，从而提高疗效并抑制肿瘤复发。临床前体内药效试验显示，JS107具有显著的抑瘤效果。此外，动物对 JS107的耐受性良好，JS107表现出较好的安全性。截至本报告披露日，国内外尚无同类靶点产品获批上市。 2022年 3月，JS107的 IND申请获得 NMPA批准。 (12). Aurora A抑制剂（代号 JS112） JS112是一种口服小分子 Aurora A抑制剂，由公司与微境生物合作开发。Aurora A作为 Aurora激酶家族中丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶中的一员，在细胞有丝分裂过程中发挥重要作用。研究显示G12C G12C Aurora A抑制剂与 KRAS 抑制剂联用可以克服 KRAS 抑制剂的耐药，与 RB1基因缺失或失活具有合成致死的效果，可以用于治疗小细胞肺癌和三阴乳腺癌等 RB1缺失或失活的恶性肿瘤。截至本报告披露日，全球尚无 Aurora A抑制剂获批上市。2022年 2月，JS112的 IND申请获得 NMPA批准。 (13). 第四代 EGFR抑制剂（代号 JS113） JS113是一种原创（first-in-class）的第四代 EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂，由公司与微境生物合作开发，拟用于 EGFR突变非小细胞肺癌和其他实体瘤的治疗。JS113具有全新的分子骨架和独特的生物活性，临床前数据显示该药物分子对第三代 EGFR抑制剂不敏感的原发性和获得性 EGFR突变（包括 Del19/T790M/C797S和 L858R/T790M/C797S共突变），以及部分 TKI耐药的旁路激活靶点和免疫抑制性靶点都有很好的抑制活性，同时对野生型 EGFR具有高度选择性。 2022年 6月，JS113的 IND申请获得 NMPA批准。 G12C (14). KRAS 小分子不可逆共价抑制剂（代号 JS116） G12C G12C JS116为具有全新结构的 KRAS 小分子不可逆共价抑制剂，用于治疗 KRAS 突变的非G12C 小细胞肺癌患者。KRAS基因突变有不同的亚型，其中 KRAS 占所有 KRAS突变的 44%，在非小细胞肺癌中最为常见。临床前研究表明，JS116具有较宽的安全窗，良好的有效性和安全性，有望成为安全、高效的精准靶向治疗药物。2020年 11月，公司与华健未来达成合作，公司通过独占许可方式获得 JS116在合作区域（全部亚洲国家和地区）内的权益，包括但不限于在合作区域内的研发、生产（包括委托生产）、临床研究以及商业化的权利。2022年 6月，JS116的 IND申请获得 NMPA批准。 (15). 重组人源化抗 CD20和 CD3双特异性抗体（代号 JS203） JS203为公司自主研发的重组人源化抗 CD20和 CD3双特异性抗体，主要用于复发难治 B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。CD20属于 B淋巴细胞限制性分化抗原，是 B细胞淋巴瘤最成功的治疗靶点之一。CD3是 T细胞表面的重要标志，通过 CD3介导 T细胞特异性攻击肿瘤细胞，是 T细胞导向的双特异性抗体的主要作用机制。JS203由抗 CD20段和抗 CD3段组成，通过联结并活化 T细胞（结合 CD3）和淋巴瘤细胞（结合 CD20），可有效促进 T细胞杀伤淋巴瘤细胞。临床前体内药效试验显示，JS203具有显著的抑瘤效果。此外，动物对 JS203的耐受性良好。截至本报? 告披露日，全球仅有一款抗 CD20和 CD3双特异性抗体 Lunsumio（mosunetuzumab，罗氏制药产品）获得 EC的有条件上市许可，用于治疗先前至少接受过两种系统治疗的成年复发性或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者，国内尚无同类靶点产品获批上市。2022年 7月，JS203的IND申请获得 NMPA批准。 (二) 主要经营模式 公司是一家具备完整的从创新药物的发现、在全球范围内的临床研究和开发、大规模生产到商业化的全产业链能力的生物制药公司，具备完整的研发、采购、生产和销售等体系。公司的主要经营模式如下： 1、 研发模式 公司创新药物的研发阶段包括临床前阶段、临床试验申请、临床研发阶段、产品上市申请、产品上市及上市后监测等，关键研发步骤如下图所示（以单抗药物为例）： 临床前阶段 发现 临床前研究 CMC ? 确定目标 ? 体外和体内评估在 ? 开发高表达稳定细胞株、上 ? 通过杂交瘤筛 研药品的功能 游发酵过程、下游纯化和配 选和人源化获 ? 测试在研药品的药 方策略 得的在研药品 代动力学和安全性， ? 对在研药品进行表征、定义 并收集有关剂量和 关键质量属性并进行稳定性 毒性水平的信息， 研究 为临床试验做准备 ? 生产临床试验材料 IND：申请临床试验批准临床阶段 I期临床试验 II期临床试验 III期临床试验 初步药理评估 确认药效及安全性 初步药理学和人体安全 试验 NDA：申请产品生产和上市的批准批准：授予上市许可及开始商业化生产 （1） 临床前阶段 公司通过自主建立的抗体筛选及功能测定的自动化高效筛选平台、人体膜受体蛋白组库和高通量筛选平台和抗体人源化及构建平台等核心技术平台进行靶点筛选并进行抗体候选物的评估和选择，获得候选药物分子。随后，公司对候选药物分子进行临床前综合评估，包括体内和体外评估、测试其药代动力学和安全性水平、收集有关剂量和毒性水平信息、进行 CMC工艺开发、分析 方法开发、中试生产、稳定性和表征研究、药理药效和毒理学研究等。当候选药物经过充分的临 床前综合评价，在动物或体外试验中证明了有效性和安全性后，公司将就候选药物提交临床试验 申请（IND）。从药物发现到 IND阶段的研发流程如下图： （2） 临床试验及上市阶段 新药临床试验一般分为临床 I期、Ⅱ和Ⅲ期，I期临床试验主要进行初步药理学和人体安全试验，Ⅱ/Ⅲ期临床试验进一步确认候选药物的药效和安全性，Ⅲ期临床试验以全面考察候选药物在患者中的疗效和安全性。临床试验工作主要由具备药物临床试验机构资格的医疗机构承担，公司作为主办人，主要负责设计临床试验方案、提供临床试验药品、提供营运资金，委托 CRO提供部分研发服务并通过自建的临床团队对试验进行整体监督和管理，以确保试验的合规性和临床数据的记录。临床试验结束后，公司根据试验情况决定是否提交新药上市申请。药品获得审批上市后，需要对其疗效和不良反应继续进行监测。药监部门要求根据这一阶段的监测结果来修订药品使用说明书。 2、 采购模式 公司已实施一套与采购相关的标准化操作程序，以规范采购相关行为。公司已制定《供货商管理办法操作规程》《采购标准操作规程》《临床服务的外包及管理》等相关操作程序，已明确采购流程、合同执行及质量控制等问题的指引，确保透明的采购决策流程，并修正采购流程中的缺陷。根据相关内部政策，采购部门根据年度供货商表现评估来管理采购的实施及供货商名单、优化采购管理流程、监督采购管理的实施。 （1） 供应商选择 公司的供货商包括原材料供应商、CRO服务商和建筑服务供货商。公司对供货商管理遵循“严格准入、量化评价、过失退出、动态管理”的原则，构建动态、闭环的管理体系。公司建立了科学的供应商评估和准入制度，以确保物资或服务质量，满足研发生产需求。公司定期开展供货商年度绩效评价工作，对于存在质量缺陷、环境影响评估不合格或有诚信问题的供货商淘汰并列入黑名单。 （2） 采购计划制定及实施 公司已建立规范的采购审批流程，以提高采购效率、满足日常运营需求、避免出现盲目采购、控制采购成本等。各部门通过 ERP系统提交物料需求，由主管领导审批核准后汇集至采购部并实施采购。采购员根据不同的情况选择采购方式。 3、 生产模式 公司已建立《生产部岗位职责标准操作规程》《生产计划与指标标准操作规程》《生产废弃物灭活处理标准操作规程》《生产物料领用、暂存、退库标准操作规程》《生产订单需求管理标准操作规程》《生产人员技能考核标准操作规程》等一整套生产管理标准操作规程并严格执行。 生产部根据公司全年产品需求量制定全年生产品种及批次计划，同时根据公司销售需求及安全库存情况制定详细的批次计划。 在生产过程中，质量控制部门全程参与，在生产过程中定期进行检查，以监控和调整生产过程，确保产品符合相关质量标准；收集产品样品并进行样品试验以确定是否符合质量标准；针对产成品，也已建立并实施质量控制程序，每个批次的成品在交付之前，均会由质量控制小组进行最终检验，确认合格后才可放行并对外销售。 4、 销售模式 公司商业化部门由市场推广、国内销售、渠道管理、产品医学事务和定价及市场准入 5个团队组成。其中，市场推广团队主要负责产品定位、市场策略及营销活动规划；国内销售团队主要负责销售策略的制定和执行、学术活动的推广、客户管理和拓展等，销售代表在各自的地区工作，以确保充分市场覆盖，提高市场渗透率，并满足未来获批在研药品的预期需求；渠道管理团队主要负责销售渠道及物流；定价及市场准入团队主要负责各级准入相关工作及医保等政务工作；产品医学事务团队主要负责上市后临床研究与医学支持、产品安全培训等。商业化部门由公司联席首席执行官李聪先生全面负责相关工作。商业化部门下设的各个职能团队人员都具备丰富的创新药和肿瘤领域药品推广和商业化经验，其中国内销售团队各区域销售总监均曾任职于跨国药企，拥有十余年抗肿瘤创新药物推广经验，曾负责的药品包括吉非替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗、利妥昔单抗等为全球应用最为广泛的抗肿瘤药物。公司注重对整体商业化团队的管理和培训，同时通过科学的内部组织架构设计，有效提升销售团队运营效率。在销售渠道的选择上，注重经销商的资质、业内口碑及与目标医院和终端客户的匹配度。在对首个上市产品特瑞普利单抗的市场推广方面，公司高度重视循证医学证据，结合特瑞普利单抗的产品特性，以关键临床研究数据为基础，收集与汇总真实世界使用数据，将药品的使用与疗效情况、对不良反应的预防等关键信息传递给市场，进行医生和患者教育，以期增强市场对免疫疗法的认知，提升医生选择创新的免疫疗法的信心，使得患者能够长期获益，建立特瑞普利单抗在医生与患者中的口碑。凭借经验丰富的营销团队、高效的组织体系建设、科学的销售渠道建立和符合产品特性的市场推广方案，公司已具备商业化推广创新药物的能力并将进一步加强。 特瑞普利单抗于 2019年 2月底正式上市销售，基于公司自身长期发展战略考量，公司主要采 用自营团队进行商业化推广。公司与多家具有 GSP资质的经销商签订《产品经销协议》，将产品 销售给经销商，再由经销商将药品在授权区域内配送至医院或者零售药店，并最终经临床医生处 方用于适合的肿瘤患者。公司产品主要通过经销商销售进入医院或零售药店，由经销商各自与医 院或者药店签署合同。公司销售产品的物流目前全部由北京华欣物流有限公司负责，仓储及仓库 的运营由国药集团医药物流有限公司和国药控股广州有限公司负责。 公司专业化学术推广模式下的销售流程图如下： 由于特瑞普利单抗属于原创新药，需要对医生临床用药和患者医学管理进行专业化学术教育。 因此，公司市场推广团队、国内销售团队和产品医学事务团队参与学术推广，与医生交流特瑞普利单抗的临床疗效和特点、最新研究成果、安全性信息等。学术推广模式包括面对面拜访、电话拜访、科室会、城市会、区域会、全国会、专家顾问会、网络学术会、媒体宣传会、疾病教育会、研究者会议、赞助第三方学术会议等，同时为了帮助中国医生提高疾病诊疗水平，公司还向具有医学服务相关资质的公益组织和基金会提供无偿捐赠。在符合行业协会相关规定的基础上，学术推广人员在公司的统一指导和规划下，按照公司内部相关操作规程实施学术推广活动，收集药品在临床使用过程中真实数据，如疗效和不良反应等，并依照国家药监局的相关要求及时上报。 2020年 12月，特瑞普利单抗注射液成功通过国家医保谈判，首次纳入国家医保目录，用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。2021年 12月，特瑞普利单抗注射液继续纳入国家医保目录乙类范围，并新增用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗、用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗两个适应症范围，填补了医保目录内晚期鼻咽癌及晚期尿路上皮癌非选择性人群免疫治疗的空白，是新版目录中唯一用于黑色素瘤和鼻咽癌治疗的抗 PD-1单抗药物。 (三) 所处行业情况 1. 行业的发展阶段、基本特点、主要技术门槛 按照中国证监会发布的《上市公司行业分类指引（2012年修订）》的行业目录及分类原则，公司所属行业为“医药制造业（C27）”；根据国家统计局发布的《国民经济行业分类》（GB/T 4754-2017），公司所属行业为医药制造业中的“生物药品制造（C2761）”。 1、 公司所处行业前景、行业特点 （1） 生物药行业逐年增长 随着中国居民经济水平的提高和健康意识的提高，国内对生物药的需求增加，加上中国政府对生物产业的投入不断增加，预计中国生物医药产业的市场规模将继续快速增长。我国 2020年生物药市场规模已达 3,457亿元。根据弗若斯特沙利文预测，我国生物药市场规模到 2030年预计达到 13,198亿元，2018年至 2030年的年复合增长率预计为 14.4%。 全球生物药市场已从 2016年的 2,202亿美元增长到 2020年的 2,979亿美元，2016年至 2020年的年复合增长率为 7.8%。受到病人群体扩大、支付能力提升等因素的驱动，未来生物药市场增速将远高于同期化学药市场。根据弗若斯特沙利文预测，全球生物药市场规模到 2030年预计达到6,651亿美元，2018年至 2030年的年复合增长率预计为 8.1%。  |