君实生物(688180):上海君实生物医药科技股份有限公司2022年度向特定对象发行A股股票募集说明书（申报稿）
原标题:君实生物:上海君实生物医药科技股份有限公司2022年度向特定对象发行A股股票募集说明书（申报稿） 本公司及全体董事、监事、高级管理人员承诺募集说明书及其他信息披露资料不存在任何虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对其真实性、准确性及完整性承担连带赔偿责任。 公司负责人、主管会计工作负责人及会计机构负责人保证募集说明书中财务会计资料真实、完整。 中国证券监督管理委员会、上海证券交易所对本次发行所作的任何决定或意见，均不表明其对申请文件及所披露信息的真实性、准确性、完整性作出保证，也不表明其对发行人的盈利能力、投资价值或者对投资者的收益作出实质性判断或保证。任何与之相反的声明均属虚假不实陈述。 根据《证券法》的规定，证券依法发行后，发行人经营与收益的变化，由发行人自行负责。投资者自主判断发行人的投资价值，自主作出投资决策，自行承担证券依法发行后因发行人经营与收益变化或者证券价格变动引致的投资风险。 目 录 声 明............................................................................................................................... 1 目 录............................................................................................................................... 2 释 义............................................................................................................................... 4 一、基本术语 ........................................................................................................ 4 二、专业术语 ........................................................................................................ 5 第一章 发行人的基本情况 ........................................................................................ 10 一、股权结构、控股股东及实际控制人情况 .................................................. 10 二、所处行业的主要特点及行业竞争情况 ...................................................... 12 三、主要业务模式、产品或服务的主要内容 .................................................. 15 四、科技创新水平以及保持科技创新能力的机制或措施 .............................. 59 五、现有业务发展安排及未来发展战略 .......................................................... 62 第二章 本次证券发行概要 ........................................................................................ 65 一、本次发行的背景和目的 .............................................................................. 65 二、发行对象及与发行人的关系 ...................................................................... 66 三、发行证券的价格或定价方式、发行数量、限售期 .................................. 67 四、募集资金投向 .............................................................................................. 68 五、本次发行是否构成关联交易 ...................................................................... 69 六、本次发行是否将导致公司控制权发生变化 .............................................. 69 七、本次发行方案取得有关主管部门批准的情况以及尚需呈报批准的程序 .............................................................................................................................. 70 第三章 本次募集资金使用的可行性分析 ............................................................... 71 一、本次募集资金投资项目的基本情况 .......................................................... 71 二、本次募集资金投资于科技创新领域的主营业务 ...................................... 79 三、本次募集资金投资项目涉及立项、土地、环保等有关审批、批准或备案事项的进展、尚需履行的程序及是否存在重大不确定性 .......................... 81 四、募集资金用于研发投入的情况 .................................................................. 82 五、本次募投项目非资本性支出的情况 .......................................................... 86 第四章 董事会关于本次发行对公司影响的讨论与分析 ...................................... 103 一、本次发行完成后，上市公司的业务及资产的变动或整合计划 ............ 103 二、本次发行完成后，上市公司科研创新能力的变化 ................................ 103 三、本次发行完成后，上市公司控制权结构的变化 .................................... 103 四、本次发行完成后，上市公司与发行对象及发行对象的控股股东和实际控制人从事的业务存在同业竞争或潜在的同业竞争的情况 ........................ 103 五、本次发行完成后，上市公司与发行对象及发行对象的控股股东和实际控制人可能存在的关联交易的情况 ................................................................ 104 第五章 与本次发行相关的风险因素 ...................................................................... 105 一、对公司核心竞争力、经营稳定性及未来发展可能产生重大不利影响的因素 .................................................................................................................... 105 二、可能导致本次发行失败或募集资金不足的因素 .................................... 121 三、对本次募投项目的实施过程或实施效果可能产生重大不利影响的因素 ............................................................................................................................ 122 四、其他风险 .................................................................................................... 123 第六章 与本次发行相关的声明 .............................................................................. 126 一、全体董事、监事、高级管理人员声明 .................................................... 126 二、控股股东、实际控制人声明 .................................................................... 141 三、保荐人及其保荐代表人声明 .................................................................... 150 四、保荐机构董事长、总经理声明 ................................................................ 151 五、发行人律师声明 ........................................................................................ 152 六、审计机构声明 ............................................................................................ 153 七、发行人董事会声明 .................................................................................... 154 释 义 本报告中，除非文义另有所指，下列词语或简称具有如下含义： 一、基本术语
第一章 发行人的基本情况 一、股权结构、控股股东及实际控制人情况 （一）公司基本情况
截至2022年6月30日，发行人前十大股东情况如下：
2、香港中央结算有限公司名下股票为沪股通的非登记股东所持股份。 （三）控股股东及实际控制人 公司的控股股东、实际控制人为熊凤祥、熊俊父子。截至 2022年 6月 30日，熊凤祥、熊俊父子直接持有公司 14.14%的股份，同时，熊凤祥、熊俊父子的相关一致行动人可以控制公司 9.76%的股份，即熊凤祥、熊俊父子及其一致行动人可以合计控制公司 23.91%的股份，大幅超过公司第二大内资股股东上海檀英及其关联方上海檀正所持有的 8.66%的公司股份。报告期内，熊俊先生一直担任公司董事长且为董事会提名委员会、薪酬与考核委员会和战略委员会的成员，均能参加董事会、股东会的定期或临时会议，且公司总经理 NING LI（李宁）博士为熊俊先生提名。由此可知，熊俊先生对公司的日常经营以及决策层面均具有重大影响并以此实现对公司的控制。 公司控股股东、实际控制人的基本情况如下： 熊凤祥先生，1947年 10月出生，中国国籍，无境外永久居留权。熊凤祥先生于 1982年 1月毕业于武汉电力专科学校发配电专业，大专学历。熊凤祥于1970年 10月至 1978年 9月，为武汉气体压缩机厂工人；于 1982年 1月至1999年 11月，担任武汉供电局工程师；于 1999年 11月至 2007年 11月，担任武汉供电设计院工程师；2007年 11月至今退休，并于 2008年 12月至今，担任广州谷卜电子科技有限公司监事。 熊俊先生，1974年 2月出生，中国国籍，无境外永久居留权，熊俊先生于1996年 7月获得中南财经大学（现为中南财经政法大学）经济学学士学位，于2007年 12月获得香港中文大学工商管理硕士学位。熊俊先生于 1996年 10月至1997年 10月，担任湖北省地方税务局稽查分局科员；于 1997年 11月至 1999年 10月，担任中经开南京证券营业部业务经理；于 1999年 11月至 2001年 3月担任信达资产管理公司南京办事处副经理；于 2002年 4月至 2005年 4月，担任武汉市天和房地产营销策划有限公司执行董事；于 2004年 3月至 2006年7月担任国联基金管理有限公司研究员、基金经理助理；于 2007年 2月至今，担任上海宝盈资产管理有限公司执行董事；于 2013年 3月至 2015年 11月，担任上海众合医药科技股份有限公司董事长，于 2013年 9月至 2015年 11月担任上海众合医药科技股份有限公司总经理；于 2015年 4月至 2019年 8月，担任黄冈聚毫投资有限公司监事；自 2015年 3月至今担任公司董事长，于 2016年1月至 2018年 1月担任公司总经理；自 2013年 4月至今，担任公司多家子公司的执行董事、董事长、总经理职务。 二、所处行业的主要特点及行业竞争情况 （一）公司所处行业的主要特点 公司所处的行业为医药制造业，公司是一家创新驱动型生物制药公司，具备完整的从创新药物的发现和开发、在全球范围内的临床研究、大规模生产到商业化的全产业链能力。 1、所处行业介绍 随着生育率下降和平均寿命提高带来的全球人口老龄化趋势加剧，以及相关医疗卫生支出的持续增长，预计全球医药产业的市场规模将继续稳定增长。 根据弗若斯特沙利文分析，2020年全球医药市场总量为 12,988亿美元，预计到2025年将达到 17,114亿美元，复合年增长率为 5.7%。 全球医药市场由化学药和生物药两大板块组成。从收入构成来看，化学药仍是全球医药市场最主要的组成部分。根据弗若斯特沙利文分析，2020年全球化学药市场规模达到 10,009亿美元，占全球医药市场规模的 77.1%。生物药是一种包括单克隆抗体、重组蛋白、疫苗及基因和细胞治疗药物等的药品。与化学药相比，生物药具有更高功效及安全性，且副作用及毒性较小。由于其具有结构多样性，能够与靶标选择性结合及与蛋白质及其他分子进行更好的相互作 用，生物药可用于治疗多种缺乏可用疗法的医学病症。 根据弗若斯特沙利文分析，2020年生物药的市场规模为 2,979亿美元。然 而，在需求增长、技术进步、病人群体扩大、支付能力提升等诸多因素的推动 下，预计生物药市场的增长速度将超过整体医药市场，2025年市场规模将达到 5,301 亿美元，复合年增长率为 12.2%。至 2030年，市场规模将达到 8,049亿美 元，复合年增长率为 8.7%。未来生物药市场增速将远高于同期化学药市场增速。 数据来源：弗若斯特沙利文分析 中国医药市场保持着超过全球医药市场的增速。根据弗若斯特沙利文分析， 2020年，中国医药市场规模达到约人民币 14,480亿元。预计未来 5年，中国医 药市场将会以 9.6%的复合年增长率持续增长，并于 2025年达到人民币 22,873 亿元，2030年达到人民币 29,911亿元。 数据来源：弗若斯特沙利文分析 2、行业主要特征 （1）研发和商业化过程复杂、耗时长 相比化学药，生物药的研发和商业化过程更为复杂，其中涉及药物化学，分子和细胞生物学，晶体物理学，统计学，临床医学等多个领域，需要整合来自多个学科的专业知识技能，以执行研发战略并实现研发目标。由于专利、数据、排他权保护和生物药的复杂开发过程，简单地复制已经获得成功的生物药的商业壁垒很高。 生物药通常具有较大而复杂的分子结构，其生产流程的细节可影响所生产的生物药之分子结构。甚至结构略有不同均可能导致其疗效及安全性方面存在明显差异。在生物药的生产工艺开发中，由于细胞的高敏感性和蛋白质的复杂性以及不稳定性，工艺流程有诸多因素（例如：pH值，温度，溶氧等）要进行严格控制和调整。因此与化学药的工艺开发相比，生物药工艺开发的总耗时更长，投入资金更大，结果的不确定性更多，带来更高的难度和挑战。 （2）监管严格 因为生物药结构的复杂性，以及对生产与用药环境的变化更为敏感，所以监管机构对生物药的批准实施了更严格的规定，包括要求更全面的临床数据（诸如免疫原性等化药中不需要的临床数据），复杂的注册流程和持续的上市后监督。 （3）极具挑战的制造业和供应链管理 用以生产生物药的活细胞较为脆弱，对外部环境相当敏感。活细胞的特点决定了生物药生产过程的高技术需求，因此生物药企业在生产研发过程中充满未知的挑战。随着生物药需求的增加，能否保证及时的供应成为了生物药商业成功的重要因素。 （二）公司行业竞争情况 生物创新药行业是一个技术密集型、资金密集型的行业，创新药的开发是一项漫长、复杂和昂贵的过程，需要历经数年的研发，投入上千万美元到上亿美元。国际欧美医药巨头起步较早，凭借着技术研发形成的专利壁垒以及较强的资金实力，在全球创新药市场形成了一定的垄断地位，获取了行业内的大部分利润。 近年来随着我国对生物创新药的政策鼓励以及倾斜、药品知识产权保护制度的建立，越来越多的资本涌入创新药行业，催生了一大批创新药研发企业，并形成了诸如公司、百济神州、信达生物等一些国内第一梯队的创新药研发企业。随着国内创新药企业技术水平不断提高，国产的生物创新药在产品性价比高、效果稳定可靠、地缘等方面的优势逐渐显现，在国内医院的临床使用率也随之逐渐增高。 从全球创新药市场来看，我国医药创新已经进入全球第二梯队，创新药数量仅排在美国之后，但是具体来看，我国创新药研发企业与国际欧美医药巨头差距仍然较大，创新药物研发同质化现象突出，创新能力有限。随着我国药品监管部门以临床价值为导向的研发指导原则的确立，相信会有更多的创新药研发企业选择差异化的创新药物研发赛道，推动创新能力进一步提升，逐渐稳固并提高在全球创新药行业竞争格局中的地位。 三、主要业务模式、产品或服务的主要内容 （一）公司主要业务模式 1、研发模式 公司创新药物的研发阶段包括临床前阶段、临床试验申请、临床研发阶段、产品上市申请、产品上市及上市后监测等，关键研发步骤如下图所示： 临床前阶段 发现 临床前研究 CMC ? 确定目标 ? 体外和体内评估在 ? 开发高表达稳定细胞株、上 ? 通过杂交瘤筛 研药品的功能 游发酵过程、下游纯化和配 选和人源化获 ? 测试在研药品的药 方策略 得的在研药品 代动力学和安全性， ? 对在研药品进行表征、定义 并收集有关剂量和 关键质量属性并进行稳定性 毒性水平的信息， 研究 为临床试验做准备 ? 生产临床试验材料 IND：申请临床试验批准临床阶段 I期临床试验 II期临床试验 III期临床试验 初步药理评估 确认药效及安全性 初步药理学和人体安全 试验 NDA：申请产品生产和上市的批准批准：授予上市许可及开始商业化生产 （1）临床前阶段 公司通过自主建立的抗体筛选及功能测定的自动化高效筛选平台、人体膜受体蛋白组库和高通量筛选平台和抗体人源化及构建平台等核心技术平台进行靶点筛选并进行抗体候选物的评估和选择，获得候选药物分子。随后，公司对候选药物分子进行临床前综合评估，包括体内和体外评估、测试其药代动力学和安全性水平、收集有关剂量和毒性水平信息、进行 CMC工艺开发分析方法开发、中试生产、稳定性和表征研究、药理药效和毒理学研究等。当候选药物经过充分的临床前综合评价，在动物或体外试验中证明了有效性和安全性后，公司将就候选药物提交临床试验申请（IND）。从药物发现到 IND阶段的研发流程如下图： 稳定性 CMC工 和表征 靶点 候选分 候选分 艺开发 研究 中试生产 IND申报 确定 子筛选 子优化 分析方 药理药 法开发 效毒理 研究 （2）临床试验及上市阶段 新药临床试验一般分为临床 I期、临床 II和临床 III期，I期临床主要进行初步药理学和人体安全试验，II/III期临床试验进一步确认候选药物的药效和安全性，III期试验以全面考察候选药物在患者中的疗效和安全性。临床试验工作主要由具备药物临床试验机构资格的医疗机构承担，公司作为主办人，主要负责设计临床试验方案、提供临床试验药品、提供营运资金，委托 CRO提供部分研发服务并通过自建的临床团队对试验进行整体监督和管理，以确保试验的合规性和临床数据的记录。临床试验结束后，公司根据试验情况决定是否提交新药上市申请。药品获得审批上市后，需要对其疗效和不良反应继续进行监测。 药监部门要求根据这一阶段的监测结果来修订药品使用说明书。 2、采购模式 公司已实施一套与采购相关的标准化操作程序，以规范采购相关行为。公司已制定《供应商管理办法操作规程》、《采购标准操作规程》、《临床服务的外包及管理》等相关操作程序，已明确采购流程、合同执行及质量控制等问题的指引，确保透明的采购决策流程，并修正采购流程中的缺陷。根据相关内部政策，采购部门根据年度供货商表现评估来管理采购的实施及供货商名单、优化采购管理流程、监督采购管理的实施。 （1）供应商选择 公司的供货商包括原材料供应商、CRO服务商和建筑服务供货商。公司对供货商管理遵循“严格准入、量化评价、过失退出、动态管理”的原则，构建动态、闭环的管理体系。公司建立了科学的供应商评估和准入制度，以确保物资或服务质量，满足研发生产需求。涉及 GMP体系内的供应商由质量管理中心按照 GMP相关 SOP（Standard Operation Procedure，标准操作规程）进行管理。 在供货商准入时，公司委派专人进行实地考察，保留信息完整的供货商考核记录。在供货商选择时，公司在综合衡量产品及服务质量、价格水平和技术标准后也优先考虑环境保护、社会责任履责方面较好的供货商，将审批通过的供应商列入《合格供应商清单》。公司定期开展供货商年度绩效评价工作，对于存在质量缺陷、环境影响评估不合格或有诚信问题的供货商淘汰并列入黑名单。 （2）采购计划制定及实施 公司已建立规范的采购审批流程，以提高采购效率、满足日常运营需求、避免出现盲目采购、控制采购成本等。各部门通过 ERP系统提交物料需求，由主管领导审批核准后汇集至采购部并实施采购。采购员根据不同的情况选择采购方式。 3、生产模式 公司已建立《生产部岗位职责标准操作规程》、《生产计划与生产指令标准操作规程》、《生产废弃物灭活处理标准操作规程》、《生产物料领用、暂存、退库标准操作规程》、《生产订单需求管理标准操作规程》、《生产人员技能考核标准操作规程》等一整套生产管理标准操作规程并严格执行。公司生产流程如下图： 包装及标签制剂工作细胞库细胞复苏及扩增多级放大培养段 段 大规模生物 反应器培养收获生产部根据公司全年产品需求量制定全年生产品种及批次计划，同时根据公司销售需求及安全库存情况制定详细的批次计划。 在生产过程中，质量控制部门全程参与，在生产过程中定期进行检查，以监控和调整生产过程，确保产品符合相关质量标准；收集产品样品并进行样品试验以确定是否符合质量标准；针对产成品，也已建立并实施质量控制程序，每个批次的成品在交付之前，均会由质量控制小组进行最终检验，确认合格后才可放行并对外销售。 4、销售模式 特瑞普利单抗于 2019年 2月底正式上市销售，基于公司自身长期发展战略考量，在境内公司主要采用自营团队进行商业化推广。2020年 12月，特瑞普利单抗注射液成功通过国家医保谈判，被纳入国家医保目录。公司与多家具有GSP资质的经销商签订《产品经销协议》，将产品销售给经销商，再由经销商将 药品在授权区域内调拨、指定配送至医院或者药店，并最终经临床医生处方用 于适合的肿瘤患者。公司产品通过经销商销售进入医院或零售药店，由经销商 各自与医院或者药店签署合同。公司销售产品的物流目前全部由北京华欣物流 有限公司负责，仓储及仓库的运营由国药集团医药物流有限公司和国药控股广 州有限公司负责。在境外公司授予 Coherus 独占许可在美国和加拿大进行商业 化推广。 公司专业化学术推广模式下的销售流程图如下： 由于特瑞普利属于原创新药，需要对医生临床用药和患者医学管理进行专业化学术教育。因此，公司市场部门、销售部门和医学事务部门参与学术推广，与医生交流特瑞普利的临床疗效和特点、最新研究成果、安全性信息等。学术推广模式包括面对面拜访、电话拜访、科室会、城市会、区域会、全国会、专家顾问会、网络学术会、媒体宣传会、疾病教育会、研究者会议、赞助第三方学术会议等，同时为了帮助中国医生提高疾病诊疗水平，公司还向具有医学服务相关资质的公益组织和基金会提供无偿捐赠。在符合行业协会相关规定的基础上，学术推广人员在公司的统一指导和规划下，按照公司内部相关操作规程实施学术推广活动，收集药品在临床使用过程中真实数据，如疗效和不良反应等，并依照国家药监局的相关要求及时上报。 （二）公司产品或服务的主要内容 公司产品主要为创新型生物制品，大部分为源头创新、自主研发，同时通过合作开发引进与公司原创产品线有协同作用的产品，增强公司产品管线。截至 2022年 6月 30日，公司处于商业化阶段的在研产品共 3项，分别为特瑞普利单抗、埃特司韦单抗及阿达木单抗；28项在研产品处于临床试验阶段，其中PARP抑制剂、昂戈瑞西单抗、贝伐珠单抗以及新冠小分子口服药 VV116处于III期临床试验阶段；另有超过 21项在研产品处在临床前开发阶段。截至 2022年6月30日，公司产品的研发进度具体如下： 其中，公司核心产品特瑞普利单抗的主要研发进展如下：
（1）特瑞普利单抗注射液 1）药品概览 特瑞普利单抗注射液是公司自主研发的重组人源化抗 PD-1注射用单克隆抗体，针对各种恶性肿瘤。特瑞普利是第一个获 NMPA批准上市的国产抗 PD-1单抗，已获得“十二五”、“十三五”等 2项“重大新药创制”国家重大科技专项支持。 2018年 12月 17日，特瑞普利获 NMPA有条件批准上市，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。2021年 2月，特瑞普利单抗治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的新适应症上市申请获得NMPA有条件批准。2021年 4月，特瑞普利单抗用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗获得 NMPA附条件批准上市。2021年 11月，特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗获得 NMPA批准。2021年 12月，特瑞普利单抗联合标准一线化疗用于未经治疗、驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌的 sNDA获得NMPA受理。2022年5月，特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗的 sNDA获得 NMPA批准。此外，特瑞普利单抗还获得了《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》《CSCO 鼻咽癌诊疗指南》《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》《CSCO食管癌诊疗指南》等推荐。 2020年 12月，特瑞普利单抗成功通过国家医保谈判，首次被纳入国家医保目录。2021年 12月，特瑞普利单抗继续纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021版）》乙类范围，并新增用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗、用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗两个适应症范围，成为国家医保目录中唯一用于黑色素瘤和鼻咽癌治疗的抗 PD-1单抗药物。 截至本募集说明书披露之日，特瑞普利单抗已累计在全国超四千家医疗机构和近两千家专业药房及社会药房销售，持续推动医院终端销售量增长，强化特瑞普利单抗品牌建设。通过全国各地的城市商业保险，特瑞普利单抗已纳入国家医保目录的适应症可以在 113个城市获得国家医保目录内自付费用的补充报销，2021年11月获批的鼻咽癌一线治疗适应症和2022年5月获批的食管鳞癌一线治疗适应症目前共已进入 20个省级/市级商业保险目录，并能够在 61个省/城市获得补充医疗保险，减轻患者负担，惠及更多患者。 2）作用机理 在肿瘤治疗领域，肿瘤免疫（I-O，Immuno-Oncology）治疗是指应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，从而抑制肿瘤的生长。由于其毒副作用小、疗效明显等特点，肿瘤免疫治疗成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后，肿瘤治疗领域的一场革新。目前肿瘤免 疫治疗的最热门靶点包括 PD-1，PD-L1，CTLA-4等。PD-1是在活化 B和 T淋 巴细胞以及骨髓细胞上表达的抑制剂受体，其配体为 PD-L1（B7-H1）/PD-L2。 PD-1 与其配体相结合，可以介导免疫反应的抑制信号，在维护外周自身组织免 疫耐受中起着中心调控作用，并与肿瘤免疫抑制以及免疫逃逸的机理密切相关。 在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达 PD-L1或者 PD-L2。肿瘤细胞逃避免疫 系统摧毁的一种方法，是通过其表达的 PD-L1或者 PD-L2配体联接到 T细胞的 PD-1受体上。当 PD-L1或者 PD-L2配体与 PD-1联接以后，介导免疫反应的抑 制信号，T细胞的免疫功能被抑制，不能够发现肿瘤和向免疫系统发出攻击肿 瘤的信号。抗 PD-1单克隆抗体的作用机制为抗体与 T细胞表面的 PD-1结合， 阻断 PD-1与配体 PD-L1和 PD-L2的结合，从而消除 PD-1信号通路的免疫抑制， 恢复 T细胞发现和攻击肿瘤细胞的免疫功能。 抗 PD-1单抗作用机制图 注：正常情况下，机体受到抗原刺激时，抗原呈递细胞（APC）可捕获抗原，并对抗原进行加工，使之成为 T细胞可以识别的抗原表位，与主要组织相容性复合体（MHC）结合，供 T细胞识别。T细胞通过 T细胞受体与 APCs的 MHC分子结合，启动免疫应答。如果有持续的抗原刺激，为了避免应答过度，活化 T细胞表面表达 PD-1，与 APCs细胞表面的PD-L1/L2结合，向 T细胞传递负向调控信号，T细胞增殖减少或凋亡，免疫反应受到抑制。 抗 PD-1/PD-L1单克隆抗体旨在阻断 PD-1与 PD-L1/L2的结合，恢复 T细胞的功能，阻断负向调控信号，增强免疫应答，达到抗肿瘤效果。 资料来源：弗若斯特沙利文分析 3）特瑞普利的特点 ①高亲和力 相关实验结果显示特瑞普利具有与 PD-1结合的高亲和力，这使特瑞普利能 够更牢固地结合 PD-1受体，从而更有效地阻止 PD-1受体与其配体 PD-L1/PD- L2的结合，达到恢复 T细胞的免疫功能、激活抗肿瘤免疫应答、阻止肿瘤逃逸 的目的。 JS001与 PD-1结合的亲和力（Biacore） JS001 KD = 0.3 nM 注：上图为以 Biacore T200测定的 JS001对 PD-1的结合亲和力。以平衡解离常数（KD）测定的 JS001亲和力约为 0.3nM，表示 JS001与 PD-1的亲和力高。平衡解离常数（KD）表示平衡状态时两种 PD-1和其 JS001的解离程度，KD值越大说明解离越多，亲和力越小；反之则亲和力越大。 RU=共振单位。S=秒。 资料来源：CSCO，2017年。 ②强劲诱导 PD-1内吞 特瑞普利结合其特异抗原 PD-1受体后，在阻断 PD-1和其配体 PD-L1/PD-L2结合的同时，能够诱导 PD-1受体的内吞并降低 PD-1在细胞膜表面的表达。 以下的免疫荧光试验结果显示特瑞普利可诱导强劲的 PD-1内吞作用，降低PD-1在细胞膜表面的表达，从而降低 PD-1受体与其配体 PD-L1/PD-L2的结合带来的免疫抑制作用，进而激活 T细胞的抗肿瘤免疫应答、阻止肿瘤细胞逃逸。 免疫荧光试验结果显示 JS001诱导强劲的内吞作用 注：研究中，使用 293T.hPD1细胞通过显微镜直接观察 JS001诱导的 PD-1内吞。 293T.hPD1细胞在 37℃下与 0.3μg/mL以 CypHer5E标记的 JS001一起温育。内吞后，含有 标记抗体的内体被酸化，使 CypHer5E发出荧光并可视。上图所显示为在 30分钟和 6小时 时拍摄的单个细胞的照片。在温育 6小时后，可以在 293T.hPD1细胞的大细胞质区域中清 楚地看到点状荧光和荧光囊泡（点或小荧光圈）积聚。 应用与特瑞普利非竞争性的抗 PD-1单克隆抗体（克隆 MIH4）进行同步染 色，显示在特瑞普利内吞同时细胞表面 PD-1表达亦有下降。PD-1表达的降低 可以改善 T细胞对抗原的反应活性，阻止免疫抑制作用。 流式细胞仪结果显示特瑞普利诱导的内吞同时降低膜表面 PD-1的表达 注：MFI=平均荧光强度。在上述实验中，以 CypHer5E标记的 JS001确认 PD-1内吞，并用PE－缀合的非竞争性 PD-1单抗克隆 MIH4复染，显示细胞表面 PD-1水平。在左图中，在CypHer5E荧光强度（蓝线）和表面 PD-1水平之间观察到负相关。在右图中，JS001诱导的 PD-1内吞（蓝线）随时间变化稳定增加，而细胞表面 PD-1水平（红线）则相反，随时间变化下降。 ③不依赖于糖基化修饰与 PD-1的 FG环结合 特瑞普利具有一个较长的含有 18个氨基酸的 HCDR3环，与 PD-1的 FG环形成多重结合。对 PD-1的结构分析表明，在 N-糖基化位点中，N49、N58、N116三个位点均可观察到糖基化修饰。 采用芯片上固定有特瑞普利的表面等离子体共振（SPR）分析 293T或大肠杆菌表达系统中特瑞普利单抗与 PD-1蛋白的结合情况，结果表明，特瑞普利单抗与大肠杆菌 PD-1蛋白的结合亲和力（KD）（KD=0.324 nm）与 293T细胞（KD=0.238 nm）无明显差异。该结果表明，特瑞普利与 PD-1的结合不依赖于任何糖基化修饰。 肿瘤细胞中蛋白糖基化修饰紊乱在多种肿瘤的发生和进展中发挥着关键作用。使用 SPR分析评估特瑞普利与完全糖基化或非糖基化的 PD-1蛋白的结合亲和力，未观察到明显差异，表明特瑞普利与 PD-1结合独立于糖基化修饰。因此，特瑞普利的临床应用不太可能受到 PD-1糖基化修饰失调的影响，与 PD-1的结合较为稳定。 综上所述，特瑞普利相较于同类产品具有更高的亲和力和强劲诱导 PD-1内吞的能力。 不依赖于糖基化修饰为同类产品共有的特点，结合 PD-1的 FG环为特瑞普利的独有特点，公司据此已于 mAbs期刊发表相关论文（Glycosylation-independent binding of monoclonal antibody toripalimab to FG loop of PD-1 for tumor immune checkpoint therapy）。 4）临床研究情况 特瑞普利单抗在中国、美国、东南亚和欧洲等地开展了覆盖超过 15个适应症的 30多项临床研究，涉及鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等新适应症。在特瑞普利单抗的关键注册临床中，公司除了广泛布局多瘤种的一线治疗外，同时在肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等瘤种都积极布局了围手术期的辅助/新辅助治疗。 ①中国临床试验进展 进展或转移性黑色素瘤获得 NMPA有条件批准上市。针对该获批适应症的临床试验是一项在既往接受全身系统治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者中开展的开放性、单臂、多中心、II期临床研究，用以评估特瑞普利单抗的安全性和有效性。此试验于 2016年 12月至 2017年 9月共计招募 128名既往接受系统治疗失败的晚期黑色素瘤患者，其中 127例纳入全分析集，ORR为 17.3%，DCR为 57.5%， 12个月时总生存率为 69.3%。在 PD-L1阳性患者中特瑞普利展现出更好的疗效，ORR达到 38.5%。本试验受试者中（128例），3级及以上的不良反应发生率为 28.9％，未发生 5级不良反应。发生率≥1％的 3级及以上不良反应包括高甘油三酯血症、贫血、高血压、肝损伤、血小板减少症等。与药物相关的 SAE的发生率为 11.7％，发生率≥1％的药物相关的 SAE为胰腺炎、肝损伤、上消化道出血和血小板减少症。 2021年 4月，特瑞普利单抗用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗的新适应症上市申请获得NMPA附条件批准。本次新适应症的获批基于一项在既往标准治疗失败后的局部进展或转移性尿路上皮癌患者中开展的开放性、多中心、II期关键注册临床研究，用以评估特瑞普利单抗的安全性和有效性。结果显示，在 136例含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，经独立中心影像（IRC）评估，整体人群的客观缓解率（ORR）为 27.2%，疾病控制率（DCR）为 46.3%，中位总生存期（mOS）达 14.6 个月。中位缓解持续时间（DOR）尚未成熟，达到客观缓解的受试者中，12个月时仍持续缓解的比例为 67.1%。数据显示，特瑞普利单抗在总体人群及各亚组中均显示了明确的抗肿瘤活性及持续的有效性。整体人群 ORR 为 27.2%，其中 PD-L1 阳性人群的 ORR 为 42.2%，PD-L1 阴性人群的 ORR 为 18.8%。 2021年 11月，特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗的新适应症上市申请获得 NMPA批准。本次新适应症的获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的 III期临床研究，根据上述 III期临床研究期中分析结果，独立数据监察委员会（IDMC）判定主要研究终点达到方案预设的优效界值，结果表明特瑞普利单抗联合吉西他滨╱顺铂一线治疗复发或转移性鼻咽癌患者，较吉西他滨╱顺铂的标准一线治疗，可获得更优的 PFS、更高的客观缓解率（ORR）和更长的疗效持续时间（DoR），且具有良好的安全性和耐受性。中位 PFS分别为 11.7和 8.0个月。1年 PFS率为49.4%和 27.9%。在包括 PD-L1表达水平亚组在内的所有相关亚组中，均观察到了加予特瑞普利单抗对 PFS的改善。特瑞普利单抗组与安慰剂组的 ORR分别为77.4%和 66.4%，中位 DoR分别为 10.0个月和 5.7个月。（未完）  |