[年报]诺诚健华(688428):诺诚健华医药有限公司2022年年度报告
原标题:诺诚健华:诺诚健华医药有限公司2022年年度报告 诺诚健华医药有限公司 2022年年度报告 重要提示 一、 本公司董事会、及董事、高级管理人员保证年度报告内容的真实性、准确性、完整性，不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并承担个别和连带的法律责任。 二、 公司上市时未盈利且尚未实现盈利 √是 □否 公司是一家以卓越的自主研发能力为核心驱动力的高科技创新生物医药企业，拥有全面的研发、生产和商业化能力，专注于肿瘤和自身免疫性疾病等存在巨大未满足临床需求的领域，在全球市场内开发具有突破性潜力的同类首创或同类最佳药物。2022年度，公司实现净利润-8.94亿元，剔除非现金部分（未实现汇兑损益及股权激励费用）后为-4.74亿元。这主要由于新药研发、生产、商业化是一个周期长、投资大、风险高的过程，公司在药物早期发现、临床前研究、临床开发、注册、生产、商业化推广等多个环节持续投入。报告期内，公司持续加大在新技术平台建设，临床前研究及临床试验方面的投入，研发费用为6.49亿元，扣除一次性授权引入费用后，与上年同期相比增长28.05%。 随着临床项目地持续增多及不断推进，公司未来仍需持续较大规模的投入以完成临床前研究、临床试验、新药上市准备、产能扩增等工作，公司存在未来继续亏损的风险，且该等亏损可能会在近期内进一步扩大。如果公司在研新药产品未能完成临床试验或未能获得监管部门批准，或未能获得市场认可及商业化，公司可能将无法盈利，如公司未来无法保证持续盈利，则可能进而影响研发、生产及商业化等各项工作，从而可能使得公司业务规模扩张及持续运营能力受到影响。 报告期内，公司始终秉承“科学驱动创新，患者所需为本”的理念，专注于肿瘤和自身免疫性疾病领域，推进管线内候选药物的研发、生产及商业化，生产经营活动正常推进，现金流情况良好。公司已在血液瘤、自身免疫性疾病及实体瘤领域建立丰富产品管线，核心产品奥布替尼已实现商业化，Tafasitamab 已在中国香港获批，并获批在博鳌超级医院作为临床急需进口药品使用。研发、临床等方面的建立的竞争优势及商业化造血能力，使得公司能够顺利推进各项业务，不断发展壮大。 三、 重大风险提示 公司已在本年度报告详细阐述在生产经营过程中可能面临的各种风险因素，请参阅“第三 节 管理层讨论与分析”之“四、风险因素”相关内容。 四、 公司全体董事出席董事会会议。 五、 安永华明会计师事务所（特殊普通合伙）为本公司出具了标准无保留意见的审计报告。 六、 公司负责人 Jisong Cui（崔霁松）、主管会计工作负责人谭悦及会计机构负责人（会计主管人员）谭悦声明：保证年度报告中财务报告的真实、准确、完整。 七、 董事会决议通过的本报告期利润分配预案或公积金转增股本预案 公司2022年度不进行利润分配，该议案尚需提交股东周年大会审议。 八、 是否存在公司治理特殊安排等重要事项 √适用 □不适用 公司治理特殊安排情况： √本公司为红筹企业 □本公司存在协议控制架构 □本公司存在表决权差异安排 公司为一家设立于开曼群岛并在香港联交所和上海证券交易所科创板上市的红筹企业，公司治理模式与适用中国法律法规的一般境内A股上市公司存在一定差异，具体参见本年度报告“第四节 公司治理”之“一、公司治理相关情况说明”。 九、 前瞻性陈述的风险声明 √适用 □不适用 本年度报告列载有若干前瞻性陈述，涉及行业未来发展趋势、公司未来发展规划、业务发展目标、盈利能力等方面的预期或相关的讨论。尽管公司相信，该等预期或讨论所依据的假设是审慎、合理的，但亦提醒投资者注意，该等预期或讨论涉及的风险和不确定性可能不准确。鉴于该等风险及不确定因素的存在，本年度报告所列载的任何前瞻性陈述，不应视为公司的承诺或声明。 十、 是否存在被控股股东及其他关联方非经营性占用资金情况 否 十一、 是否存在违反规定决策程序对外提供担保的情况 否 十二、 是否存在半数以上董事无法保证公司所披露年度报告的真实性、准确性和完整性 否 十三、 其他 □适用 √不适用 目录 第一节 释义 ..................................................................................................................................... 4 第二节 公司简介和主要财务指标 ................................................................................................. 9 第三节 管理层讨论与分析 ........................................................................................................... 14 第四节 公司治理 ........................................................................................................................... 85 第五节 环境、社会责任和其他公司治理 ................................................................................. 107 第六节 重要事项 ......................................................................................................................... 114 第七节 股份变动及股东情况 ..................................................................................................... 134 第八节 优先股相关情况 ............................................................................................................. 144 第九节 债券相关情况 ................................................................................................................. 144 第十节 财务报告 ......................................................................................................................... 145
第一节 释义 释义 在本报告书中，除非文义另有所指，下列词语具有如下含义：
第二节 公司简介和主要财务指标 一、公司基本情况
二、联系人和联系方式
三、信息披露及备置地点
四、公司股票/存托凭证简况 (一) 公司股票简况 √适用 □不适用
(二) 公司存托凭证简况 □适用 √不适用 五、其他相关资料
六、近三年主要会计数据和财务指标 (一) 主要会计数据 单位：元 币种：人民币
(二) 主要财务指标
报告期末公司前三年主要会计数据和财务指标的说明 √适用 □不适用 1.营业收入较上年同期降低40.04%，主要系奥布替尼销售收入增长163.63%以及合作收入下降的综合影响所致。 2.归属于上市公司股东的净利润及归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润较上年同期相比亏损有所增加，主要系与上年同期相比本期合作收入有所下降以及汇率波动影响所致。 3.经营活动产生的现金流量净额相比上年减少一方面是由于上年同期收到渤健一次性支付的技术授权收入金额较高；另一方面是由于研发、生产员工增加导致的人员费用增加。 4.归属于上市公司股东的净资产、总资产较上年度末分别增长35.55%及39.30%，主要系报告期内公司在科创板首次公开发行股票募集资金到账所致。 5.研发投入占营业收入的比例较上年同期有所增长，主要系与上年同期相比本期研发投入有所增长，以及合作收入下降所致。 七、境内外会计准则下会计数据差异 (一) 同时按照国际会计准则与按中国会计准则披露的财务报告中净利润和归属于上市公司股东的净资产差异情况 □适用 √不适用 (二) 同时按照境外会计准则与按中国会计准则披露的财务报告中净利润和归属于上市公司股东的净资产差异情况 □适用 √不适用 (三) 境内外会计准则差异的说明： □适用 √不适用 八、2022年分季度主要财务数据 单位：元 币种：人民币
季度数据与已披露定期报告数据差异说明 □适用 √不适用 九、非经常性损益项目和金额 √适用 □不适用 单位:元 币种:人民币
对公司根据《公开发行证券的公司信息披露解释性公告第1号——非经常性损益》定义界定的非经常性损益项目，以及把《公开发行证券的公司信息披露解释性公告第1号——非经常性损益》中列举的非经常性损益项目界定为经常性损益的项目，应说明原因。 □适用 √不适用 十、采用公允价值计量的项目 √适用 □不适用 单位：元 币种：人民币
十一、非企业会计准则业绩指标说明 □适用 √不适用 十二、因国家秘密、商业秘密等原因的信息暂缓、豁免情况说明 √适用 □不适用 公司部分供应商信息为公司重要商业秘密，该等信息的公开披露将对公司竞争策略产生重大影响，且公司与部分供应商签署的协议中包含了保密条款，如公开披露该等信息，将会损害公司的商业信誉。根据《上海证券交易所科创板上市公司自律监管指引第 1 号——规范运作》等相关规定，公司豁免披露部分供应商名称，并已履行公司内部相应审核程序。 第三节 管理层讨论与分析 一、经营情况讨论与分析 (一) 概览 公司是一家以卓越的自主研发能力为核心驱动力的创新生物医药企业，拥有全面的研发和商业化能力，专注于肿瘤和自身免疫性疾病等存在巨大未满足临床需求的领域，在全球市场内开发具有突破性潜力的同类最佳或同类首创药物。 公司拥有兼具国际创新视野与深刻行业洞察的创始团队和管理团队。公司的创始团队已长期合作多年，彼此专业互补且配合默契，共同推进公司高效快速发展。公司的联合创始人为Jisong Cui（崔霁松）博士和施一公博士，Jisong Cui（崔霁松）博士曾担任保诺科技（北京）有限公司的总经理及美国默克（Merck & Co.）的早期开发团队的负责人，施一公博士是知名的结构生物学家，现为中国科学院院士、美国艺术与科学院外籍院士、美国国家科学院外籍院士、欧洲分子生物学组织（EMBO）外籍成员、西湖大学创始校长、清华大学生命科学学院讲席教授等。公司的主要管理团队成员拥有辉瑞（Pfizer Inc.）、葛兰素史克（GlaxoSmithKline plc）、百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb Company）、强生公司（Johnson & Johnson）等大型跨国药企的资深工作经验，在创新药研发、生产和商业化等各个环节为公司注入远见卓识。 在具有丰富研发、生产和商业化经验的管理团队的带领下，公司已构建起一体化的生物医药平台，兼顾研发质量与研发速度，建立了创新性与风险高度平衡、涵盖多个极具市场前景的热门靶点的产品管线，正加速成长为为全世界肿瘤和自身免疫性疾病患者开发并提供创新疗法的生物医药领导者。截至2023年4月26日，公司的主要产品之一奥布替尼（宜诺凯?）已于2020年12月获得国家药监局附条件批准上市，Tafasitamab 已在中国香港获批，并获批在博鳌超级医院作为临床急需进口药品使用，13 款产品分别处于 I/II/III 期临床试验阶段。公司正在以中美两地为主的全球市场快速推进在研产品的临床试验与注册申报工作，以实现产品管线中的候选药物早日造福全球患者。 公司的产品布局聚焦于具有广阔市场空间的肿瘤与自身免疫性疾病领域，在血液瘤方面，公司拥有奥布替尼（BTK抑制剂）、ICP-490（CRBN E3连接酶调节剂）和Tafasitamab（靶向CD19的单克隆抗体）等具备高度差异化竞争优势及协同效应的血液瘤治疗产品，其中奥布替尼已获得国家药监局附条件批准上市用于治疗复发或难治性 CLL/SLL，复发或难治性 MCL 以及复发或难治性MZL；在自身免疫性疾病方面，公司正在开发用于治疗由B细胞或T细胞功能异常所导致的自身免疫性疾病的多款产品，包括奥布替尼（BTK 抑制剂）、ICP-332（TYK2-JH1 抑制剂）和 ICP-488（TYK2-JH2抑制剂）等；在实体瘤方面，公司拥有ICP-192（泛FGFR抑制剂）、ICP-723（泛TRK抑制剂）、ICP-189（SHP2抑制剂）等产品，覆盖多种实体瘤治疗机制。除单药疗法外，公司也积极挖掘在研产品与标准疗法或其他疗法联合用药的潜力。 在新药发现与开发方面，公司始终坚持将自主创新作为可持续发展的引擎，已构建起化合物优化平台、药物晶型研究平台和难溶性药物增溶制剂技术研发及产业化平台：（1）化合物优化平台能够基于蛋白-药物分子的三维晶体结构加速高成药性化合物的发现；（2）药物晶型研究平台能够用于确定具有优势晶型的原料药并支持稳定性研究；（3）难溶性药物增溶制剂技术研发及产业化平台能够解决当前创新药普遍存在的制剂瓶颈问题，有效增加候选药物的生物利用度。公司在北京、南京及广州分别设有一流的研发中心，能够自主开展化学、生物学、药理学、药代动力学、毒理和CMC研究以及药物晶型研究与开发等工作。此外，由施一公博士领衔的科学顾问委员会能够凭借其深厚的学术洞见帮助公司显著提高基于基因组学和蛋白质结构的药物设计能力与新靶点发现能力。 在临床研究方面，公司已打造一支兼具优秀的方案设计能力、高效的执行力与监管机构沟通能力的以中美两地为核心的临床开发及注册团队。凭借对产品差异化特性的深刻理解和对临床机会的敏锐捕捉，公司充分挖掘在研产品针对多种适应症的治疗潜力，并在全球范围内采取最优的注册申报策略加速产品获批上市，确保临床前表现优异的候选产品在临床试验阶段得到有效评估。 同时，公司还建立起基于生物标志物的转化医学研究平台，有效评估临床试验数据，提高药物研发效率。 在生产方面，公司已在广州完成生产基地一期项目建设，该基地按照中国、美国、欧盟及日级。目前该生产基地已完成相关药品监管部门的检查并已竣工及投入生产，将有效保证公司产品的质量与供应。同时，为加速商业化进程，公司与优质的CMO合作，在商业化的早期阶段为公司已上市产品奥布替尼片的生产提供支持。 ? 在商业化方面，2022年度，公司核心产品奥布替尼（宜诺凯）销售额为5.66亿元，较2021年同比增长 164%。公司实现了全面的市场覆盖，快速推动奥布替尼在 B 细胞淋巴瘤的市场拓展。 奥布替尼已被纳入2021版《CSCO淋巴瘤诊疗指南》，推荐用于复发或难治性CLL/SLL,复发或难治性MCL,复发或难治性DLBCL及pCNSL。奥布替尼于2021年12月成功纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》，新版国家医保目录自2022年1月1日起正式执行，奥布替尼已纳入28个省、直辖市和自治区的“双通道”药品管理范围，在定点医疗机构和定点零售药店实施统一的医保支付政策。纳入医保后，奥布替尼的患者可及性得到有力保障，市场竞争力显著提升。 (二) 业务摘要 2022年度，公司继续推进丰富的在研产品管线，在研发、生产、商业化及合作方面秉持高效的战略执行力，并达成以下里程碑及成绩。 1. 开发针对 B细胞信号通路异常及 T细胞通路异常的自身免疫性疾病药物 针对B细胞信号通路异常及T细胞通路异常的自身免疫性疾病，公司布局多个全球前沿靶点，通过强大的研发能力，开发具有潜在同类首创或同类最佳的疗法，以满足中国及全球未满足的临床需求。 奥布替尼 截至2023年4月26日，公司MS全球II期临床试验的12周中期分析顶线数据显示，该试验已达到主要终点。具有良好血脑屏障穿透能力的奥布替尼在 RMS 患者的 II 期临床试验中显著降低了疾病活动。与安慰剂相比，在第12周时，检测到Gd+ T1累计新发病灶数量显著减少，三个治疗组均以剂量依赖的方式（C driven）达到主要终点。80 毫克 QD 组的降幅最高，达max 92.1%(p=0.0006)，支持公司的进一步研发。 针对SLE的IIa期临床试验同样取得积极结果。研究显示，奥布替尼拥有良好的安全性及耐受性。通过显著的SRI-4应答率，证实奥布替尼具有剂量依赖性疗效。详细资料于2022年6月在欧洲风湿病学协会联盟（EULAR）的最新口头报告中展示。2022 年底，公司就奥布替尼用于治疗SLE的下一阶段临床开发方案达成一致，IIb期临床试验已开始患者招募。 此外，公司已完成奥布替尼治疗ITP的II期临床试验，实验结果显示奥布替尼治疗ITP已取得概念验证结果。截至2023年4月26日，所有患者36.4%(33名患者中的12名)达到主要终点，50mg 组患者40%达到主要终点(15 名患者中的 6名)；22 名对糖皮质激素(“GC”)或静脉注射免疫球蛋白(“IVIG”)敏感的患者中：50mg组，75.0%达到主要终点（8名患者中的6名）。II期数据证明了奥布替尼在ITP中的PoC，公司将与CDE沟通以确定下一步临床推进方案。 ICP-332 ICP-332是诺诚健华具有全球自主知识产权的1类创新药。ICP-332是一种更为高效、高选择性的新型TYK2抑制剂，对TYK2具有强效抑制活性。TYK2是一种非受体酪氨酸激酶，属于Janus激酶（JAK）家族，在炎症发病机制上起到重要作用。ICP-332对JAK2的选择性高达约400倍，可减低因JAK2抑制所致贫血不良反应。公司已于2022年3月完成I期临床试验。基于I期研究中的安全性（其中显示血小板和血红蛋白(JAK-2相关严重不良反应）无明显下降）及PK/PD等数据，公司已于2022年下半年在中国启动了针对AD的II期临床研究。 ICP-488 ICP-488是一种强效的高选择性TYK2（酪氨酸激酶2）变构抑制剂。ICP-488通过高度特异性结合TYK2 JH2结构域，阻断IL-23、IL-12和I型干扰素等炎性细胞因子的信号转导，从而抑制自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理过程。ICP-488目前处于临床I期，首位受试者已于2022年8月给药，截至2023年4月26日，单增剂量爬坡已完成，多剂量爬坡处于第三个递增剂量组，同时将纳入银屑病患者组已初步评估ICP-488在银屑病患者中的疗效。 2. 建立在血液瘤领域的领导地位 以奥布替尼为核心疗法，加上血液瘤领域丰富的在研药物（如ICP-248、ICP-490、ICP-B02、Tafasitamab）布局，以及未来潜在的内外部药物研发，公司的目标是通过单药或联合疗法覆盖NHL、MM及白血病全领域，成为中国乃至全球血液瘤领域的领导者。针对DLBCL，公司积极探索多种联合疗法。 （1）NHL-惰性淋巴瘤 奥布替尼 ? 凭借进入国家医保目录后的强劲销售动力，2022年度，公司核心产品奥布替尼（宜诺凯）销售额为5.66亿元，较2021年同比增长164%。销售强劲增长主要是由于新版国家医保目录顺利推行、商业化团队积极而有效的市场渗透，以及获得 2021 年《CSCO 淋巴瘤诊疗指南》推荐使用所带动。 2023年4月20日，奥布替尼获得NMPA批准用于治疗复发或难治性MZL，成为截至目前中国首个且唯一获批针对MZL适应症的BTK抑制剂。 公司正在进行对CLL/SLL一线治疗的注册性III期临床试验，评估奥布替尼单药对比利妥昔单抗加苯丁酸氮芥，目前患者招募已经过半。 在美国，针对复发或难治性治MCL的注册性II期临床试验患者招募已经完成，公司预计于明年提交NDA。 奥布替尼联合 PD-1 单抗用以治疗复发或难治性 pCNSL 的临床试验正在进行中，并已在欧洲血液学协会（EHA）展示初步研究结果。 （2）NHL-侵袭性淋巴瘤/DLBCL 奥布替尼 公司正在进行MCD亚型DLBCL一线注册性III期临床试验，以奥布替尼联合R-CHOP对比R-CHOP。关于奥布替尼联合R-CHOP用以治疗MCD亚型DLBCL的真实世界数据已于2022年6月在美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布。对于最初的14名患者，一线及二线患者的CRR分别75%及66.67%。 ICP-B04（Tafasitamab (Minjuvi?)） Tafasitamab 联合来那度胺是在美国首个获批的针对 DLBCL 的二线及二线以上疗法，并在欧洲获批准用于治疗不适合作ASCT的复发性DLBCL成人患者。Tafasitamab联合来那度胺的疗法获正式纳入2022年CSCO指南，列为治疗不适合作ASCT的复发或难治性DLBCL成年患者的二级推荐方案。 Tafasitamab联合来那度胺疗法已获中国香港卫生署批准用于不符合ASCT条件的复发或难治性DLBCL成年患者。Tafasitamab及来那度胺疗法在中国香港获得批准，不仅可以使香港的DLBCL患者受益，也可能很快有助于大湾区患者的治疗。此外，Tafasitamab 联合来那度胺疗法已获批在博鳌超级医院作为临床急需进口药品使用。在中国大陆地区，Tafasitamab 联合来那度胺疗法的二期桥接注册性临床正在进行中，患者入组顺利，公司预计于2024年初递交上市申请。公司将加快在中国的注册性临床试验，以期在获批后满足更多未被满足的医疗需求。 ICP-B02 (CM355) ICP-B02是一种CD20xCD3双特异性抗体。I期剂量递增正在进行中，第四组给药已于2023年1月完成。截至2023年4月26日，在接受ICP-B02低剂量治疗的患者中已观察到几乎完全的B细胞耗竭。ICP-B02皮下（SC）制剂的IND申请于2023年3月获CDE批准。 （3）MM ICP-490 ICP-490是公司自主研发的创新药，源自公司的分子胶平台，旨在治疗多发性骨髓瘤（MM）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液肿瘤。与前几代免疫调节剂相比，ICP-490活性显著增强，可以克服前几代免疫调节剂的耐药性，能够通过调节免疫增强多种单抗药物疗效，为临床联用提供了强有力的理论支持，在血液肿瘤领域展现了强劲的潜力。 ICP-490预计在各种多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）展示抗肿瘤作用。此外，ICP-490通过增强ADCC活性，可与不同机理的诺城健华创新药管线（比如Tafasitamab）产生协同作用，从而为临床联合治疗提供科学依据。 目前ICP-490 I期剂量递增试验正在进行中。 （4）白血病 ICP-248 ICP-248是一款新型口服高选择性BCL2抑制剂，旨在单药或与BTK抑制剂等其他药物联合治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）等恶性血液系统肿瘤。 BCL2 是细胞凋亡通路的重要调控蛋白，其表达异常与多种恶性血液肿瘤的发生发展相关。 ICP-248通过选择性地抑制BCL2，恢复肿瘤细胞程序性死亡机制，从而发挥抗肿瘤疗效。ICP-248的I期剂量递增试验正在进行中。 3. 打造中国乃至全球实体瘤治疗具有竞争力的药物组合 公司通过精准医疗，及时为合适的患者提供合适的药物，以期使患者获得更大的受益。同时，为了使更多患者获益，公司开发多款具有与基础疗法或标准疗法具有联合用药潜力的候选化合物，扩大实体瘤领域的覆盖范围。公司相信，潜在同类最佳的ICP-192，ICP-723及具有多种联合用药潜力的ICP-189,ICP-B05等将使公司能够在实体瘤领域中建立稳固基础。 ICP-192 (Gunagratinib) 于 2023年 1 月中旬，公司在 2023 年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤年会（ASCO-GI）上展示了Gunagratinib在胆管癌患者中正在进行的IIa期剂量扩展研究的ICP-192数据。Gunagratinib安全性、耐受性良好，在过往曾接受治疗的患有FGFR2基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者中，ORR达到52.9%。目前，公司正在中国进行ICP-192胆管癌注册性临床试验，并在中国、美国及澳大利亚进行多项I/II期临床研究。 ICP-723 (Zurletrectinib) 在I期剂量递增研究中，剂量递增至20毫克，未观察到DLT。II期剂量扩展研究（8毫克）正在进行中。截至 2022年 12月 30 日，NTRK 融合阳性的各种癌症成年患者中观察到 75%的 ORR（12名患者中为9名达到PR），而在RP2D观察到77.8%的ORR（9名患者中为7名达到PR），同时基于ICP-723良好的安全性数据，已纳入青少年患者组，目前，公司正在中国进行ICP-723注册性临床试验。同时，用于儿童（12岁以下）的新的剂型IND申请已于2023年1月获CDE受理。 ICP-189 ICP-189为一种有效的口服SHP2变构抑制剂，与一系列靶向疗法或免疫疗法联用时具有潜在协同效用。公司正在进行Ia期剂量递增研究，以评估ICP-189在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特性及初步抗肿瘤活性。截至2023年4月26日，剂量已递增至40毫克，未观察到DLT，并显示出良好的PK特性，在ICP-189单药治疗中观察到初步疗效。20毫克剂量组别中的1名宫颈癌患者达到PR。 ICP-B05 (CM369) ICP-B05是一款靶向CCR8的单克隆抗体，是由公司与康诺亚共同开发的一种潜在同类首创候选药物，可作为单药疗法或联合用药用于治疗各种癌症。公司正在进行I期临床试验，以评估ICP-B05在晚期血液瘤和实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特性及疗效。 4. 完成技术转移，实现奥布替尼商业化量产 在自主生产能力方面，公司已在广州完成生产基地一期项目建设，该基地按照中国、美国、欧盟及日本等国家的GMP标准建设，可用于生产固体分散体和多种制剂，年生产能力预计可达10亿片量级。目前该生产基地已完成相关药品监管部门的检查并已竣工及投入生产，将有效保证公 司产品的质量与供应。 5. 完成 A 股发行，优化公司资本结构 2022年9月，公司成功在上交所科创板上市，发行数量为2.64亿股，发行募集资金总额为 29.19 亿元。充足的现金为公司的新药研发、体系建设及商业化拓展提供强大的支持，以及面临 宏观经济及行业环境变动时提供良好的灵活性。 二、报告期内公司所从事的主要业务、经营模式、行业情况及研发情况说明 (一) 主要业务、主要产品或服务情况 公司现有的在研药物涵盖多个极具市场前景的创新靶点及适应症，包括用于治疗血液瘤、各 类自身免疫性疾病及实体瘤的小分子药物、单克隆抗体及双特异性抗体等。 产品管线–血液瘤 产品管线–自身免疫性疾病和实体瘤 1. 开发针对 B细胞信号通路异常及 T细胞通路异常的自身免疫性疾病药物 公司在透过B细胞及T细胞通路研发自身免疫疗法的全球前沿靶点，通过强大的研发能力，提供同类首创或同类最佳的疗法，以满足在全球及或区域市场中具有广阔市场潜力的未满足的临床需求。 自身免疫性疾病开发策略 在自身免疫性疾病领域，凭借奥布替尼良好的安全性、选择性、穿透血脑屏障能力，公司将积极探索奥布替尼治疗多种由于B细胞信号通路异常引起的自身免疫性疾病。基于SLE的IIa期临床试验的积极结果，公司相信奥布替尼可能成为潜在治疗SLE的同类首创BTK抑制剂，并已在中国启动 IIb 期临床试验。奥布替尼治疗RMS全球多中心II 期临床中期分析显示所有治疗组均达到主要重点，奥布替尼治疗RMS取得PoC。此外，公司正在推进其他自身免疫性疾病适应症（包括ITP、NMOSD）的II期临床试验，并进一步探讨对CSU的潜在疗效。 针对T细胞信号通路异常引起的自身免疫性疾病，公司正在开发两款TYK2抑制剂ICP-332及ICP-488，根据两款化合物选择性不同，公司将差异化布局AD、银屑病、SLE、IBD等适应症。 通过奥布替尼覆盖B细胞信号通路异常引起的自身免疫性疾病，通过ICP-332,ICP-488覆盖T 细胞信号通路异常引起的自身免疫性疾病，以及通过联合用药应对诸如 SLE 等复杂成因的适应症，公司有信心将为多种自身免疫性疾病提供有效的解决方案。 （1）B细胞通路－奥布替尼用于治疗自身免疫性疾病 BTK是TEC家族成员，在B淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞、单核细胞及中性粒细胞中表达，是BCR信号通路中的关键激酶，可调节B细胞增殖、存活、分化及细胞因子表达。BTK相关信号通路的异常激活可介导自身免疫性疾病。BTK 已成为自身免疫性疾病新的热门治疗靶点。由于奥布替尼的高靶点选择性及良好的安全性，公司正评估将奥布替尼用作治疗多种自身免疫性疾病的新型疗法。 奥布替尼用于治疗MS 开发进展 奥布替尼治疗RMS的全球II期临床试验，是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究，旨在评估奥布替尼对RMS患者的疗效、安全性、耐受性、药代动力学和生物活性。该研究包含两个部分，包括核心研究部分和开放性扩展（OLE）部分。核心研究部分的RMS患者将以1:1:1:1的比例随机分配到4组（安慰剂、奥布替尼50毫克QD、奥布替尼50毫克BID和奥布替尼80毫克QD）中。OLE部分是开放性的单治疗组研究，已完成核心部分第24周访视的患者继续接受奥布替尼治疗，并收集长期安全性和有效性数据。主要终点是评估12周奥布替尼治疗组Gd+ T1累计新 发病灶对比安慰剂组的降低百分比。 在中期分析中，共对136名患者的数据进行分析。与安慰剂相比，12周Gd+ T1累计新发病 灶，在奥布替尼50毫克QD组中相对减少了71.1%(p=0.0238)，在奥布替尼50毫克BID组中减少 80.8%(p=0.0032)，而在奥布替尼80毫克QD组减少92.1%(p=0.0006)，显示存在剂量依赖性（cmax driven）的改善趋势。 奥布替尼相较安慰剂Gd+ T1 累计新发病灶减少百分比 不同疗法 RMS II期临床研究结果 数据来源：(1)www.clinicaltrials.gov; (2)Sanofi’s R&D held on April 23, 2020;(3) MontalbanX, et al. N Engl J Med 2019; 380:2406-2417;(4) KapposL, et al. Lancet 2011;378:1779-87 (5) Bar-Or A. et al, Neurology 2018;90:e1805-e1814; (6)Endpoint with full data (0-12 Wks) (7) Post hoc data (4-12 wks);(8) Selmaj K, et al Lancet Neurol 2013;12:756-767;(9) Kappos L, et al. Lancet 2008;372(9648):1463-72;(10) Kappos L, et al. N Engl J Med 2006; 355:1124-40;(11) O’Connor P, et al. Neurology 2006;66(6) 机制 多发性硬化症是人类神经系统最常见的炎性脱髓鞘性疾病，主要损害脑、脊髓和视神经，包括轴突损伤，在最严重的情况下，中枢神经系统的神经元丢失。该疾病是年轻人神经功能障碍的主要原因，大多数病例在20-50岁之间确诊。 MS的病因和发病机制复杂，大量的临床和实验研究表明，MS的发生是遗传因素与环境因素互相作用的结果。遗传因素包括人种和个体易感性两个方面，环境因素则包括病毒感染、环境污染、频繁的免疫接种、转基因食品和各种手术创伤等诸多方面。病毒学和免疫学实验研究发现，导致MS 发病的病毒主要是小 RNA 病毒，如麻疹病毒、风疹病毒、流行性腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒、Epstein-Barn病毒、人类嗜T淋巴细胞病毒Ⅰ型（HTLV-Ⅰ）、人类疱疹病毒-6（HHV-6，MS复发噬、消化病毒，并将与髓鞘碱性蛋白（MBP）有共同抗原性的病毒抗原信号传递给辅助T细胞，辅 助T细胞活化后进入中枢神经系统，激活效应T细胞，释放大量的细胞因子，并激活补体和B细 胞，导致少突胶质细胞变性和髓鞘损害，最终导致MS发病。这一假说已被大量的实验性自身免疫 性脑脊髓炎（EAE）动物模型研究所证实。 奥布替尼具有潜力同时作用于CNS及外周系统治疗脱髓鞘疾病。其高靶点选择性、良好的PK 特性和血脑屏障渗透能力为治疗MS提供了一个潜在最佳选择。 根据奥布替尼在淋巴瘤患者中的 PK 数据及血脑屏障透过率数据，奥布替尼在治疗剂量下表现出优于其他BTK抑制剂的血浆暴露量和脑渗透性。同时，奥布替尼在EAE疾病进展MS小鼠模型中展现出疗效及安全性。 22 / 252 奥布替尼在EAE疾病进展MS小鼠模型中的临床前疗效 1 根据FDA网站上的信息与文献报道 ，除已终止使用的药物外，目前共有26种药物获批准用于治疗 MS。其中 24 种的标签或说明书中明确标明药物引起的肝毒性，如肝损伤、肝功能损害、肝毒性、自身免疫性肝炎、HBV再激活及药物性肝损伤等，其余药物在上市后研究中，也有转氨酶升高等不良反应的报道。 据文献报道，MS 治疗药物获批上市后，患者使用过程中通常需要进行肝功能及 ALT 的监测。 下表列示一些MS治疗药物相关的肝功能及ALT监测要求及频率。
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