诺思兰德(430047):2023年度向特定对象发行股票募集说明书（草案）
原标题:诺思兰德:2023年度向特定对象发行股票募集说明书（草案） （北京市海淀区上地开拓路5号A406室） 2023年度向特定对象发行股票 募集说明书（草案） 二〇二三年六月 声 明 本公司及控股股东、实际控制人、全体董事、监事、高级管理人员承诺募集说明书不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对其真实性、准确性、完整性承担相应的法律责任。 本公司负责人和主管会计工作的负责人、会计机构负责人保证募集说明书中财务会计资料真实、准确、完整。 对本公司发行证券申请予以注册，不表明中国证监会和北京证券交易所对该证券的投资价值或者投资者的收益作出实质性判断或者保证。任何与之相反的声明均属虚假不实陈述。 根据《证券法》的规定，本公司经营与收益的变化，由本公司自行负责，由此变化引致的投资风险，由投资者自行负责。 特别提示 本部分所述词语或简称与本募集说明书“释义”所述词语或简称具有相同含义。 一、本次向特定对象发行股票相关事项已经公司第六届董事会第二次会议审议通过，尚需公司股东大会审议通过以及北京证券交易所审核通过并经中国证监会作出同意注册的决定。 二、本次发行的发行对象的范围为符合中国证监会和北京证券交易所规定的合格投资者，即证券投资基金管理公司、证券公司、信托投资公司、财务公司、保险机构投资者、合格境外机构投资者，以及其他符合法律法规规定的法人、自然人或其他机构投资者等。证券投资基金管理公司、证券公司、合格境外机构投资者、人民币合格境外机构投资者以其管理的二只以上产品认购的，视为一个发行对象；信托公司作为发行对象的，只能以自有资金认购。 本次向特定对象发行股票的所有发行对象均以人民币现金的方式并以相同的价格认购本次发行的股票。 最终发行对象由股东大会授权董事会在通过北京证券交易所审核并经中国证监会同意注册后，按照中国证监会、北京证券交易所相关规定，根据竞价结果与本次发行的保荐机构（主承销商）协商确定。若国家法律、法规对向特定对象发行股票的发行对象有新的规定，公司将按新的规定进行调整。 三、公司本次向特定对象发行股票的定价基准日为发行期首日，本次发行价格不低于定价基准日前二十个交易日公司股票交易均价的百分之八十（定价基准日前二十个交易日股票交易均价=定价基准日前二十个交易日股票交易总额/定价基准日前二十个交易日股票交易总量）。若公司股票在本次发行定价基准日至发行日期间发生派息、送股、资本公积金转增股本等除权、除息事项，则本次发行的发行价格将进行相应调整。 本次发行的最终发行价格将由股东大会授权董事会在通过北京证券交易所审核并经中国证监会同意注册后，按照中国证监会和北京证券交易所相关规定，根据竞价结果与本次发行的保荐机构（主承销商）协商确定，但不低于前述发行底价。 四、本次向特定对象发行股票募集资金总额不超过25,000.00万元，拟投入如下项目： 单位：万元
2 8,044.76 1# 注 ：生物工程新药产业化项目在前次公开发行时已募集 万元，本次募集资金建设内容为 质检楼（不含装修）、3#仓库（不含装修）、4#自研药车间（仅建设原液车间）及其附属工程。 如本次向特定对象发行实际募集资金净额少于上述项目拟投入募集资金金额，公司将根据实际募集资金净额，按照项目的轻重缓急等情况，调整并最终决定募集资金的具体投资项目、优先顺序及各项目的具体投资额，募集资金不足部分由公司以自筹资金方式解决。 在本次向特定对象发行募集资金到位之前，公司可根据项目进度的实际需要以自筹资金先行投入，并在募集资金到位之后按照相关法规规定的程序予以置换。 五、本次向特定对象发行股票的发行数量按照募集资金总额除以发行价格确定，且不超过30,000,000股（含本数），若按照截至本募集说明书签署日公司已发行股份总数测算，占比11.64%，最终发行数量未超过发行前公司总股本的30.00%，在前述范围内，最终发行数量将在本次发行经过北京证券交易所审核通过并经中国证监会同意注册后，由公司董事会根据公司股东大会的授权及发行时的实际情况，与本次发行的保荐机构（主承销商）协商确定。 若本次发行的股份总数因监管政策变化或根据发行批复文件的要求予以调整的，则本次发行的股票数量届时将相应调整。若公司在本次董事会决议公告日至发行日期间发生派息、送股、资本公积金转增股本等除权除息事项或因其他原因导致本次发行前公司总股本发生变动及本次发行价格发生调整的，则本次向特定对象发行股票的发行数量及发行数量上限将作相应调整。 六、本次发行完成后，公司股权分布符合北京证券交易所的上市要求，不会导致不符合股票上市条件的情形发生，不会导致公司控股股东和实际控制人发生变化。 七、本次发行的发行对象认购的股份自发行结束之日6个月内不得转让。本次发行对象所取得本次发行的股份因公司分配股票股利、资本公积金转增等形式所衍生取得的股份亦应遵守上述股份锁定安排。限售期结束后的股份转让将按届时有效的法律法规和中国证监会、北京证券交易所的相关规定执行。 相关法律法规和规范性文件对发行对象所认购股票的限售期及限售期届满后转让股票另有规定的，从其规定。 八、本次向特定对象发行股票完成后，本次发行前公司滚存的未分配利润由公司新老股东按照发行后的股份比例共享。 九、董事会特别提醒投资者仔细阅读本募集说明书“第五节关于本次发行对公司影响”之“七、本次发行相关特有风险的说明”有关内容，注意投资风险。 目 录 声 明.............................................................2特别提示...........................................................3目 录.............................................................6第一节释义........................................................7第二节发行人基本情况.............................................10第三节本次证券发行概要...........................................45第四节报告期内的主要财务数据和指标...............................74第五节关于本次发行对公司影响.....................................82第六节备查文件...................................................88第一节释义 一、一般名词释义
第二节发行人基本情况 一、发行人概况
（一）公司股本结构 2023 3 31 257,718,203 截至 年 月 日，公司总股本为 股，股本结构如下：
（二）前十大股东持股情况 截至2023年3月31日，公司前十大股东情况如下：
截至本募集说明书签署日，公司控股股东、实际控制人对公司持有股权及控制关系如下图所示： 截至本募集说明书签署日，公司控股股东、实际控制人为自然人许松山、许日山；许松山为公司董事长、总经理，持有公司36,566,730股股份，占公司总股本的14.19%；许日山为公司董事，持有公司29,325,957股股份，占公司总股本的11.38%；许松山和许日山为兄弟关系并于2020年3月签署了《一致行动协议》，为一致行动人，两者共持有公司65,892,687股股份，占公司总股本的25.57%，为公司共同控股股东及实际控制人。 三、产品或服务的主要内容、主要业务模式 （一）公司产品或服务的主要内容 发行人为创新型生物制药企业，主要产品为生物工程新药（基因治疗药物、重组蛋白质类药物）和眼科药物，并依托自身技术平台提供技术转让和技术服务。 生物工程新药为发行人重点开发的产品，但因其开发周期长、投入大，发行人同步开发了滴眼液化学仿制药。该类药物资金投入小、周期短、资金回笼快，可为生物工程新药的开发和公司持续运营提供资金支持。此外，发行人充分利用现有滴眼液生产技术和产能优势提供CMO/CDMO服务，以增加造血功能、缓解资金压力。 截至本募集说明书签署日，发行人正在研发11个生物工程新药对应13个适应症，其中基因治疗药物5个、重组蛋白质类药物6个；2项III期临床研究、1项II期临床研究、其余多个创新项目处于临床前研究阶段。发行人在研产品功能覆盖下肢缺血性疾病、急性心肌梗死所致缺血再灌注损伤、急性呼吸窘迫综合征、肿瘤化疗导致的血小板减少症、2型糖尿病、绝经后妇女骨质疏松症、甲型血友病、干眼症等多个治疗领域。发行人研发梯度合理，具有较高的成熟度；其中多个药品在心血管疾病等治疗领域取得了重要的突破。 眼科药物方面，发行人现阶段主要研发和生产抗菌、抗过敏、干眼症和抗青光眼等适应症的滴眼液仿制药。截至本募集说明书签署日，发行人已通过2条滴眼液生产线GMP认证/检查，拥有6个滴眼液产品注册批件，盐酸奥洛他定滴眼液中选国家第四批集采，玻璃酸钠滴眼液、酒石酸溴莫尼定滴眼液、盐酸莫西沙星滴眼液等产品销售及CMO/CDMO收入实现稳步增长。同时，公司紧随市场需求，不断丰富和完善滴眼液仿制药产品线，拓宽产品应用领域。地夸磷索钠滴眼液等多个品种处于注册评审阶段、多个滴眼液仿制药处于研发阶段。 1、生物工程新药 截至本募集说明书签署日，生物工程新药产品处于研发阶段，其管线整体进展情况如下：
扩大适应症研究。 公司已建立丰富研发管线，并在积极举措重点保障临床研究项目进度的同时，持续完善技术平台与在研项目开发方案，不断提升研发管线成熟度。因此，基于重点项目优先投入的原则，并结合试验难度及现阶段资金状况综合考虑后，公司于2023年4月26日发布《北京诺思兰德生物技术股份有限公司关于公司部分募投项目变更及延期的公告》（公告编号：2023-030），决定暂停NL002项目的开发。经调整后，截至本募集说明书签署日，公司临床阶段产品、本次募集资金重点推进的临床前在研产品概况、研发进展、开发计划、产品优势/成果等情况具体如下： （1）临床阶段产品 1）重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液
公司始终将生物工程新药（基因治疗药物、重组蛋白质类药物）研发作为重点发展方向，依托现有技术平台，围绕已有项目开展新适应症开发，并进行新的药物筛查验证试验探索。基于此，公司以未被满足的临床需求为出发点，在考虑项目成熟度的前提下，将注射用重组人胸腺素β4的新适应症开发项目（NL005-1、NL005-2）、注射用重组人凝血因子VIIa项目（NL201）作为本次募集资金重点推进的临床前在研产品，上述项目具体情况如下： NL005-1、NL005-2是公司基于NL005项目的生物学活性开展的新适应症开发项目。胸腺素β4是人体内天然存在的一种小肽类物质，近年来为药物研究的热点，已有研究证明胸腺素β4在促进创伤和角膜损愈合、心肌修复、促进组织再生血管生成、促心外膜祖细胞分化、促进细胞迁移、抗细胞凋亡、调控炎症等方面起到重要作用。NL005-1的适应症为干眼症，已有研究表明胸腺素β4可用于干眼症、神经营养性角膜炎等眼科疾病的治疗，公司NL005-1项目已完成处方筛选并确定制剂处方，正在开展制剂工艺研究。NL005-2适应症为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），鉴于ARDS发病机理的复杂性，采取多靶点治疗的综合措施可能是降低ARDS高死亡率的主要途径，胸腺素β4具有的多种生物学活性与ARDS的机理吻合度较高，理论上可从多个途径和环节对ARDS发挥调整和治疗作用。公司NL005-2项目已完成一个肺损伤动物模型的药效学评价试验，表明本品对该模型的肺损伤具有改善作用，目前正在启动第二个动物模型的药效学研究。 NL201是依托公司现有哺乳动物细胞表达平台研发的项目，重组人凝血因子VIIa（FVIIa）的适应症为罕见病，主要用于血友病患者的出血发作及预防，FVIIa是外源性凝血途径的重要分子，通过与组织因子结合，触发凝血酶原向凝血酶的转化，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成不溶性凝块，从而发挥止血的作用。目前，除诺和诺德研发的FVIIa（商品名为诺其）产品外，国内尚无其他同类产品获批上市，且由于该药物制备工艺难度较大，目前已申报临床数量很少。 NL201项目已完成工程菌的构建、筛选，并建立了规范的种子库，通过小试研究，解决了生产工艺的关键技术和参数，尤其是解决了FVIIa制品重组表达量低和氧化产物高的难题，已初步建立了30L生产工艺，正在进行质量研究，若本产品研发成功，可为患者提供价格可以接受的高效血凝产品。 2、眼科药物产品（化学仿制药） 截至本募集说明书签署日，发行人已通过2条滴眼液生产线GMP认证/检查；已上市销售的眼科药物产品有“酒石酸溴莫尼定滴眼液”、“玻璃酸钠滴眼液（国药准字H20193204，该药品注册证于2022年7月完成向欧康维视的转让）”、“盐酸奥洛他定滴眼液”、“盐酸莫西沙星滴眼液”；已取得药品注册证可上市销售的药品有“平衡盐溶液（供灌注用）”、“玻璃酸钠滴眼液（0.1%，多剂量）”、“玻璃酸钠滴眼液（0.1%，单剂量）”；待批的药品有“酒石酸溴莫尼定滴眼液（化学药品4类）”、“地夸磷索钠滴眼液（3%）”。已上市销售的眼科药物产品具体情况如下： 1）酒石酸溴莫尼定滴眼液
2019年12月3日，汇恩兰德与欧康维视签订《产品转让合作协议》，将玻璃酸钠滴眼液的药品注册证、技术资料转让给欧康维视，转让费用为2,500.00万元。在药品注册证书完成转让前，仍由汇恩兰德享有作为本产品药品上市许可持有人应享有和承担的法律法规规定的权利和义务；过渡期内，欧康维视作为本品在全国范围内的独家总代理商，全权负责本产品在全国范围内的销售、市场推广和准入等工作。2022年7月，汇恩兰德收到国家药品监督管理局核准签发的《药品补充申请批准通知书》完成药品注册证的转让；转让完成后，汇恩
1、研发模式 （1）研发策略 发行人根据医药产业国际发展趋势，把握国内疾病防治形势，以满足临床需求为导向，以创新科技为支撑，对行业热点领域产品进行创新性研究开发。发行人按照“生产一批、研发一批、构思一批”的研发思路，依托已建立并持续优化和提升的六大核心技术平台和技术，以基因治疗药物和重组蛋白质类药物、眼科用药为研发重点，以药品疗效为根本，采取多个项目并进的策略，深耕心血管疾病、代谢性疾病、罕见病和眼科疾病等领域，旨在为疾病治疗提供安全、有效、质量可控的临床可及药物。 发行人在坚持自主研发的同时，通过共同研发、技术转让、股权投资、委托试验等多种方式，与国内外一流药物研发机构、高等院校和医疗机构建立了长期稳定的技术合作关系，通过积极整合内外部研发资源，完成新产品开发和技术成果的转化，达到开发成本、效率的优化。同时，发行人加强项目专利申报工作，尽早形成全面而有效的知识产权保护。 （2）研发机构 发行人重视研发和创新，构建了完整的药物研发体系、专业的研发技术团队，专门设立了研发中心对药物技术、质量、成药性、安全性、临床前与临床以及产 业化等进行开发研究。 （3）研发流程 生物工程新药研发流程如图所示：眼科药物产品（化学药）研发流程如图所示：2、采购模式 为保障公司所需物资的正常供应，规范采购流程，降低采购成本，提高采购效率，发行人制定了《采购管理制度》《招标管理制度》《供应商管理制度》《合同管理制度》等，由运营管理部和药品事业部负责采购执行。采购部门严格按照公司制度要求，依据各项试验研究计划、眼科药物产品销售计划和委托订单，结合生产计划、实际库存情况等作出采购原材料品种、规格、数量等安排。发行人从选择供应商开始严把质量关，由采购部门、生产部门、质量部门、研发部门等协商筛选供应商，对供应商进行综合考察后，选择实力雄厚、资质较好的生产企业作为公司的长期供应商。公司采购的原材料，须经质量部门检测通过后方可入库。3、生产模式 发行人生物工程新药目前处于药物研发阶段，尚未开展商业化、规模化的生 产业务，临床试验所用的样品采取委托方式生产。发行人综合考虑受托生产方资 质、GMP认证、生产工艺、生产设备、生产环境、产品质量等因素确认受托生 产方，并委派专人参与和指导生产制备过程，确保产品品质；待发行人生物工程 新药产业化基地建成后，公司将逐步实现自产自销。 眼科药物及受托加工产品由汇恩兰德生产部门根据销售计划、CMO/CDMO 订单，并综合安全库存制订生产计划、组织生产。目前汇恩兰德已建成“吹灌封” 全自动无菌滴眼剂生产车间，获得药品生产许可证、GMP认证/检查；公司按照 现行GMP要求，在原材料处理、药品生产到产品包装的整个产品制造周期中严 格控制风险；在生产过程中遵循具体的操作规程、检验标准、过程控制以及相关 管理要求，对每批次原料、产品进行严格的质量检验，在确保质量检验合格、生 产过程合规，并完成所有记录和报告的审核批准后才能入库和对外销售。4、销售模式 发行人自主研发的生物工程新药目前处于药物研发阶段，报告期未开展销售业务。针对即将商业化的生物工程新药，发行人拟设立生物药物销售部门提前开展商业化准备，积极开展药物经济学研究和市场调研工作，制定有效的药品营销策略和措施，适时组建专业化营销团队，开展市场准入、市场教育与学术推广活动，形成药品销售、配送、学术推广、信息反馈的“四位一体”的销售模式，以药品疗效为根本，积极开拓目标市场，最大限度地缩短药品商业化销售前的时间，尽早实现药品销售快速扩大市场占有率。同时，发行人将根据我国生物医药市场的特点、原研药物/同类药物及竞争对手的价格，综合考虑各品种的差异化竞争优势、患者可及性、支付手段、医保合作以及药物经济学原则等多重因素，制定具有竞争力的价格策略，在减轻患者的经济负担的同时，实现最优的投资回报和最大的社会效益，树立良好的企业形象，打造有竞争力及影响力的生物医药品牌。 发行人滴眼液产品为处方药，属于必须凭执业医师的处方才可调配、购买和使用的药品，公司通过参加全国各省市药品招标采购活动、学术推广活动等进行推广，并通过具备资质的药品流通商将产品销售至医院、药店等终端，从而最终销售给患者。鉴于公司现阶段可上市销售品种少、公司营销队伍尚未健全、对于市场的掌控能力相对薄弱等情况，公司授予欧康维视境内独家总代理权，负责玻2 璃酸钠滴眼液、酒石酸溴莫尼定滴眼液的市场推广工作，公司授予青松医药集团股份有限公司境内独家总代理权，负责盐酸奥洛他定滴眼液、盐酸莫西沙星滴眼液的市场推广工作；同时，公司积极组建销售管理团队，学习和研究先进的营销模式和成功经验，制定符合公司实际情况的销售策略和实施方案，逐步建立有效的药品销售体系，提高眼科用药品的销售业绩。 5、采用目前经营模式的原因、影响经营模式的关键因素及未来变化趋势公司目前采用的经营模式是公司在结合所处医药制造行业特点、自身以生物工程新药（基因治疗药物、重组蛋白质类药物）研发作为重点发展方向的业务布局、目前所处的发展阶段等多种因素综合考量后确定的，公司根据自身经营管理2 2019年12月3日，汇恩兰德与欧康维视签订《产品转让合作协议》，将0.3%单剂量玻璃酸钠滴眼液（国药准字H20193204）的药品注册证、技术资料转让给欧康维视。在药品注册证书完成转让前，仍由汇恩兰德享有作为本产品药品上市许可持有人应享有和承担的法律法规规定的权利和义务；过渡期内，欧康维视作为本品在全国范围内的独家总代理商，全权负责本产品在全国范围内的销售、市场推广和准入等工作；2022年7月，汇恩兰德收到国家药品监督管理局核准签发的《药品补充申请批准通知书》完成药品注册证的转让；转让完成后，汇恩兰德以CMO的方式，按照与欧康维视签订的协议规范生产和提供玻璃酸钠滴眼液经验及科学的管理方式，形成了现有的采购、生产、销售及研发模式，符合自身发展需要及行业特点。 国家药品生产监管体制、医药流通管理体制、新药研发管理体制、药品招投标采购管理制度、医药行业市场状况等是影响公司经营模式的关键因素。截至本募集说明书签署日，发行人已形成了独立、规范的符合生物医药产业特征的研发、采购、生产体系，并将建立健全符合医药行业特征的销售体系；未来也将随着相关制度、体制的变化而随之变化，确保公司经营模式严格遵循相关法律、法规的要求。 四、所处行业的主要特点及行业竞争情况 发行人是一家创新型生物制药企业，专业从事基因治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用药的研发、生产与销售，根据《国民经济行业分类》 （GB/T4754-2017），公司属于医药制造业（C27）生物药品制品制造（C276）之生物药品制造（C2761）。 （一）发行人所处行业的主要特点 1、行业市场情况 医疗保健作为人类的基本需求，具有一定的刚性特征。随着全球经济发展、社会老龄化程度的加深，人们的保健意识逐渐提升，医疗保健需求持续增长，从而引领全球医药市场保持良好的增长态势。根据弗若斯特沙利文报告，2020年全球医药市场规模已达1.30万亿美元，在老龄化、社会医疗卫生支出和研发投入等因素的共同影响下，全球医药市场规模预计于2025年增长至1.71万亿美元，于2030年进一步攀升至2.11万亿美元。 全球医药市场由化学药和生物药两大板块组成，其中，生物药具有远高于化学药市场的增速水平。弗若斯特沙利文分析，受生物药疗效增强、生物技术发展、研发投入以及生物药批准不断增加等因素驱动，预计全球生物药市场规模将由2020年的0.29万亿美元增长至2025年的0.53万亿美元，并于2030年增长至0.80万亿美元，生物药领域是全球医药市场的强劲增长动能。 资料来源：弗若斯特沙利文 随着中国经济的快速发展及居民收入长足稳定的提高，中国已经成为仅次于美国的世界第二大药品消费市场。在过去几年，中国医药市场保持着超过全球医药市场的增速。根据弗若斯特沙利文报告，受人口出生率的降低和预期寿命的提高双重因素影响，我国老龄化速度远高于全球水平，2017-2021年，国家统计局数据显示，我国65岁以上人口从1.6亿人增长到2.0亿人，老龄人口占比从11.4%扩大至14.2%。此外，据中商产业研究院、弗若斯特沙利文报告统计，2017-2021年，中国的医疗卫生总支出从5.3万亿元人民币增加到7.9万亿元人民币；医药研发投入也从143亿美元快速增长至290亿美元，复合年增长率达到19.4%；2022年中国药品市场总体规模达到1.85万亿元，预计总体保持增长趋势，2023年进一步增至1.97万亿元。由此可见，人口老龄化、“三胎政策”开放等问题促进人民对医疗服务的需求不断增长，我国医药研发投入不断增加，医疗行业有望继续保持稳定发展。 中国生物药市场正迎来黄金发展阶段。2022年5月，国家发展和改革委员会印发《“十四五”生物经济发展规划》，将生物医药产业位列四大重点发展领域之首。据弗若斯特沙利文统计，中国生物药市场规模2021年已达0.46万亿元人民币，预计到2030年将增长为1.32万亿元人民币，2022-2030年（估计）复合年增长率为11.6%。政策的引领伴随着我国生物医药技术的不断发展、患者可支付能力的提高、患者群体的增长以及医保覆盖范围的扩大，中国生物药市场发展前景可观。 2、发行人所处细分领域概览 （1）基因治疗药物 基因治疗（Genetherapy）是指将外源（正常或野生型）基因导入靶细胞， 以纠正或补充因基因缺陷和异常所引起的疾病，从而达到治疗疾病目的的技术方 法。基因治疗的概念存在狭义和广义，狭义上来说，是指采用具有正常功能的基 因置换或增补患者体内具有缺陷的基因，从而实现疾病治疗的目的；广义上来说， 是指将某些遗传物质转移至患者体内，使其在体内表达，从而达到疾病治疗的目 的的新技术方法；此外，基因治疗还包括从DNA水平采取的治疗某些疾病的措 施和新技术。基因治疗发展历程 经过几十年的发展，基因疗法已开始改善癌症和各种遗传性疾病患者的生活。 2012年，欧洲首个载体类基因治疗药物Glybera获得批准，成为基因治疗领域的里程碑。受益于CGT新药的持续上市与不断增加的治疗需求，全球CGT市场规模具有良好发展前景。根据弗若斯特沙利文报告，截至2021年6月欧美已批准14个基因治疗药物，在2021年之后，全球CGT市场规模仍保持快速增长趋势，预计2025年全球整体市场规模为305.4亿美元，2020-2025年（估计）全球CGT市场复合年增长率为71%。 中国CGT行业经过前期的持续探索，已有新药陆续获批上市，截至2022年6月，国家药品监督管理局（NMPA）已批准的在售CGT药物有4个，其中2个为基因治疗药物。此外，根据ASGCT数据及华安证券研究所报告，截至2022年7月，美国和中国分别拥有1201个和699个CGT临床试验项目，远超其他国国CGT市场规模仍将保持快速增长趋势，预测于2025年整体市场规模达到25.9 亿美元，2020-2025年（估计）中国CGT市场复合年增长率为276%。资料来源：弗若斯特沙利文 （2）重组蛋白质类药物细分领域概览 重组蛋白质类药物指应用基因重组技术，获得连接有可以翻译成目的蛋白的基因片段的重组载体，之后将其转入可以表达目的蛋白的宿主，从而表达特定的重组蛋白分子，用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病等造成的体内相应功能蛋白的缺失。常用的表达体系包括大肠杆菌表达体系、酵母表达体系、哺乳动物细胞表达体系等。重组蛋白药物主要有多肽类激素、细胞因子、血浆蛋白因子、重组酶及融合蛋白等类别。 20世纪基因工程技术的发展开启了重组蛋白药物光辉璀璨的发展历史，重组蛋白类药物是指利用基因工程技术，改造“工程菌”或“工程细胞”，使其批量表达出人体功能蛋白或其突变体，用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病等造成的体内相应功能蛋白的缺失。20世纪90年代是重组蛋白类药物的黄金年代，1982年第一个重组蛋白类药物——重组人胰岛素上市，随后又有重组人生长激素以及各种重组人细胞因子类等重要药物相继上市，这些重组蛋白药物的研发上市推动了生物药高速发展。 随着国内生物制药行业的蓬勃发展，重组蛋白市场发展势头良好。根据弗若 斯特沙利文报告，2015-2020年全球重组蛋白市场年复合增长率为9%，而中国 重组蛋白市场年复合增长率为23.3%，增速远超同期全球市场。资料来源：弗若斯特沙利文 （3）眼科药物行业概览 中国眼科药物市场正处于起步阶段，未来市场空间广阔。据弗若斯特沙利文统计，2016-2020年，中国眼科药物的市场规模由151亿人民币增长至188亿人民币，复合年增长率为5.7%。在电子产品的广泛应用、生活方式转变以及人口老龄化等因素的叠加下，我国眼科疾病的治疗需求日趋旺盛，用药市场不断扩大。 同时，在眼科医疗行业相关利好政策、资本持续助力、创新技术开发等引领下，弗若斯特沙利文预计，中国眼科药物市场规模将于2025年达到440亿人民币，于2030年攀升至1,084亿人民币，预计未来中国眼科药物市场规模增速将超过同期全球眼科药物市场的增长。 资料来源：弗若斯特沙利文 3、行业发展趋势 （1）行业监管体制趋于严格 随着我国药品监管部门成为ICH（国际人用药品注册技术协调会）正式成员以及一系列药品注册、管理办法的修订实施，药品行业呈现出越来越严格的监管要求，对于药品生产企业在药品研发、药品生产及质量管控等方面的标准进一步提高，这将有利于提高药品质量安全水平，促进行业有序竞争和优胜劣汰，提高行业门槛。 （2）“原料药、制剂”一体化 原料药是用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成分。原料药的生产除需要具备生产许可外，也需要具备产品批准文号。因此，制剂制造企业需要向具备对应原料药生产批文的企业进行原料药采购，一旦原料药供应商停止向其提供产品，将会对制剂制造企业的产品生产产生重大不利影响，尤其对于独家许可生产的原料药品种，制剂制造企业只能够放弃该产品的生产。鉴于上述原因，以及随着医药行业竞争的逐步深化，各企业逐步开始积极部署“原料药、制剂”一体化生产，既保证了原料的稳定供应，也降低了企业的生产成本，成熟的一体化经营模式，可以为企业带来更高的利润回报。 （3）医药产品研发创新化 新药产品研发投入较大、研发周期较长，因此多数企业选择生产仿制药，以快速实现经济效益，目前仿制药占我国药品生产的比重在95%以上。与仿制药相对应的是具有专利保护的创新性新药（即原研药）。随着国内部分企业资金实力的不断提升及研发创新能力的持续增强，其通过自主开发或与外部专业机构合作开发的方式，积极对创新性新药进行研究开发，部分产品通过临床试验得到广泛验证，产品上市后得到市场广泛认可。同时，根据《中国医疗保险》新闻发布会内容，集采“以量换价”效果明显，其中“中选仿制药”价格下降最为显著。未来，仿制药盈利空间的压缩将迫使更多医药生产企业进行新药的研发，随着国内医药制造企业技术能力的持续提高，我国创新性新药的数量和种类将会进一步增加，行业将呈现产品研发创新化趋势。 （4）技术不断提升，生产工艺向集成化、简单化、自动化方向发展 生物药行业核心技术的发展趋势是将现代生物学技术，包括基因工程、发酵工程、细胞工程和蛋白质工程广泛地应用于生物医药行业，构建高效表达基因工程菌/工程细胞株，实现基因工程菌/工程细胞株的高密度、高表达、高活性发酵培养工艺，简化生产工艺，进行技术改造升级，提高技术标准。生产工艺向集成化、简单化、自动化方向发展，提高生产效率，降低生产成本。治疗效果向靶向、长效方向发展，逐步降低药物的副作用，提高疗效，提高患者的依从性。 （5）药品市场推广规范化 药店和医院是医药产品销售的终端，一定程度能够影响购买者的消费选择。 因此，部分医药制造企业为扩大自有产品销量，抢占市场份额，往往通过销售提成的方式，提升药店及医院药房推广本企业产品的意愿，从而影响行业的正当竞争。随着国内部分企业新药研发水平的提升，消费者对医药产品知识的不断丰富，以及我国医疗保险覆盖药品及人群的逐步扩大，消费者能够一定程度根据自身症状对药品做出选择，减少药店及医院药房以销售提成为目的的产品销售。“两票制”的实施、药品带量采购以及DRGs（按疾病诊断相关分组）逐步在国内的推广，将共同促进药品市场推广规范化。 4、行业主要特点 （1）行业的技术特点 药品研发上市需要经过临床前研究、临床试验、新药审批、试生产、大规模生产等环节，需要投入大量的资金和人力；由于事关人民生命安全，医药产品的生产需要符合严格的技术标准，对生产设备、工艺流程的要求都较高，任何一环节出现问题就会影响整个项目。因此，医药行业属于技术密集型、资金密集型、人才密集型行业。生物药从研发到成果转化有着很多环节，特别是基因治疗、重组蛋白质类治疗产品每个环节都有繁琐的审批程序，加上产品培养与市场开发难度较大，因此相对传统药物，其开发周期具有较高的不确定性。产品从研究阶段到投向市场期间面临着成本高、周期长、失败率大等诸多风险，这也导致其市场价格相对传统药物较高，对患者依从度造成较大影响。但伴随着我国医疗体系健全，基因治疗产品可以尽早的进入医保报销范围，这将保证更多的患者得到基因治疗产品针对性的治愈。 （2）行业的周期性、区域性和季节性特点 与整体医药行业相同，作为需求刚性特征最为明显的行业之一，基因治疗产品、重组蛋白质类治疗药物和眼科药物市场基本不存在明显的周期性和季节性。 区域性方面，基因治疗产品、重组蛋白质类治疗药物使用患者在中国并没有明显的区域性分布特点，但对于价格较高的生物药来说，经济发达地区的居民健康意识更强、收入水平更高、对药品的需求更大、医保可负担范围更广，因此一般更集中于经济较发达的地区；由于数码产品长时间的使用会对眼部健康造成影响，对于经济较为发达的地区，数码产品覆盖率更高，因此眼科用药的销售更集中于经济较为发达的地区。 （3）行业特有的经营模式 1）严格的生产和经营模式 由于药品涉及到公众的生命安全，其生产受到药品管理部门的严格监管。根据《中华人民共和国药品管理法》，药品生产企业须经药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》。在企业进行药品生产前，需经药品监督管理部门批准进行临床试验，临床试验完成后提交药品注册申请并经审批通过发给药品注册批件；符合国家新药证书核发许可条件的药品，发给《新药证书》。同时，药品生产企业必须严格按照《药品生产质量管理规范》等组织实施生产。药品的流通与销售也受到严格的监管，需严格按照《药品流通监督管理办法》组织实施。 2）MAH模式 药品上市许可持有人（MAH）制度是国际较为通行的药品上市、审批制度，是一项与世界接轨的制度，在一定程度上可以缓解“捆绑”管理模式下出现的问题，从源头上抑制药企低水平重复建设，提高新药研发的积极性，促进委托生产的发展，推进我国医药产业快速发展。MAH制度的核心是将药品上市许可与药品生产许可分离，让医药市场各要素灵活流动，对医药研发外包的影响尤为显著。 3）研发外包模式 随着技术革命和经济全球化的发展，医药企业的研发活动正在从研发全球化阶段向研发外包转变，医药外包组织已经贯穿到药品生命周期的全流程。根据前瞻产业研究院报告，制药研发外包可分为两类:合同研究服务(CRO)、合同生产服务/合同开发生产服务(CMO/CDMO)，CMO/CDMO行业主要提供产品生产时所需要的工艺开发、配方开发、临床用药、化学或生物合成的原料药生产、中间体制造制剂生产及包装等，服务于下游制药公司。CRO的工作可以覆盖新药研发及试验的各个环节，按照覆盖的药物研发环节的不同，CRO又可以分为临床前CRO和临床CRO。CRO和CMO相对于企业内部完成研发生产等环节来说，其主要的优势在于可以节省研发成本，缩短研发周期，并充分利用资源，从而提高研发效率。 4）“两票制”下流通模式 我国“两票制”制度下，形成了药品生产企业到流通企业开一次发票，流通企业到医疗机构开一次发票的药品流通模式。该种模式能有效减少药品流通环节，提高流通效率，降低药品虚高价格；加强药品监管，实现质量、价格可追溯；减少药品流通环节，净化流通环境，打击非法挂靠、商业贿赂、偷逃税款等行为；并且促使相关企业转型升级，做大做强，提高行业集中度，促进产业发展。 5）“带量采购”模式 医院采购药品时，通常采用集中采购的方式，近几年更是采用了“带量采购”的采购模式。带量采购的核心是以量换价。在试点地区公立医疗机构报送的采购量基础上，按照试点地区所有公立医疗机构年度药品总用量的60%-70%估算采购总量，进行带量采购，量价挂钩、以量换价，形成药品集中采购价格，试点城市公立医疗机构或其代表根据上述采购价格与生产企业签订带量购销合同。剩余用量，各公立医疗机构仍可采购省级药品集中采购的其他价格适宜的挂网品种。 从宏观来说，一致性评价叠加带量采购政策，整个医药行业高定价、高毛利、高费用、高回扣，大量代表密集覆盖的推广模式即将终结。 （二）发行人主要竞争优势 1、深耕行业多年，积累了丰富的药物研发经验并掌握了多项核心技术发行人自成立以来，一直致力于基因治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用药的开拓，积累了丰富的药物研发经验，自主建立了六大核心技术平台，掌握了基因载体构建、工程菌构建、微生物表达、哺乳动物细胞表达、生物制剂生产工艺及其规模化生产技术以及眼科药物开发的核心技术。 （1）发行人构建的PCK基因载体属于非病毒性载体，可在真核细胞内有效表达目的基因，且在大肠杆菌中易于大量复制，具有表达率高、表达时间较长、制备容易、无过敏源等优点，免疫原性和毒性低、安全性高。（2）发行人裸质粒基因治疗药物制备培养规模达500L，达到了规模化生产要求。（3）发行人利用重组融合蛋白技术，成功表达和纯化了不同类型的融合蛋白，最终获得目的蛋白，解决了目的蛋白低的生产技术难点。（4）发行人“高密度发酵-超滤-层析”的生物大分子生产技术，具有工艺简单、产率高、成本低、兼容性大等优点，已成功应用于公司开发的新药项目。（5）发行人通过对天然结构的胸腺素β4进行改构，创造性地发明了具有更高生物活性和使用价值的天然β4突变体，实验表明其心梗的使用剂量降低，可明显提高临床使用的方便性，具有较大的经济效益和社会效益。（6）发行人通过对工艺的提升和优化，建立了高效的发酵、纯化、制剂工艺，具有易控制、产量高、流程简单的特点；通过规模工艺放大，可实现产业化生产。（7）发行人掌握了“吹灌封”一体化无菌自动化生产工艺，并建成生产单剂量、多剂量滴眼液生产线，现已通过GMP认证/检查。此外，发行人建立了严格的制备规程和质量标准，生产质量可靠而稳定。 截至本募集说明书签署日，发行人已取得30项授权专利，其中境内授权发明专利18项、外观设计1项、实用新型5项，境外授权专利6项；发行人先后承担国家重大新药创制专项课题8项、政府间国际科技创新合作重点专项课题1项以及多项省级和区级课题；“获得高效重组蛋白衍生物的方法和生产工艺”荣获中国商业联合会科学技术奖、全国商业科技进步奖一等奖；“重组人胸腺素β4衍生物及其应用”荣获中国专利优秀奖；发行人是国家高新技术企业，曾荣获国家火炬计划重点高新技术企业证书，具备科技创新能力和坚实的科研基础，被北京市科学技术委员会认定为“北京市科技研发机构”、“北京市裸质粒工程技术中心”和“北京市国际科技合作基地”。 2、在研管线丰富，实现多个疾病治疗领域的突破 发行人充分发挥在基因载体构建、工程菌构建、微生物表达、生物纯化等方面的技术优势以及“吹灌封”全自动无菌滴眼液生产线的技术和产能优势，在基因治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用药领域，形成了合理的产品结构和产品链。截至本募集说明书签署日，发行人在研11个生物工程新药对应13个适应症，其中基因治疗药物5个、重组蛋白质类药物6个。公司核心药物已进入商业化前期，计划2025年后陆续推进新药的上市销售；公司多个药品在心血管疾病等领域取得了重要的突破，差异化的产品管线拥有独特的竞争力。 3、优秀的研发及管理团队，具有持续研究和创新的能力 发行人坚持“以人为本”的发展理念，注重多学科专业人员协同进行技术探索与创新，通过自主培养和引进人才，不断提升团队的竞争力和经营能力。经过近20年的发展，发行人建立了一支高素质研发及管理团队，涵盖研发、临床、注册、生产、质量管理、知识产权、资本运营、企业管理等方面，具有坚实的专业知识和多样化的专业技能。截至2023年3月31日，公司共有研发人员50人，占公司员工总数的32.26%，公司共有博士4人，硕士21人，公司的研发技术团队结构合理，分工明确，是奠定公司技术实力的基石。公司管理团队具有丰富的医药科研、生产管理和资本运作经验，且忠诚度较高，为公司经营决策的及时性及有效性及稳定运营提供了重要保障。 4、集聚广泛的合作资源，为研发项目提供技术保障 发行人聚焦于生物工程新药的研发和产业化，建立了完善的技术合作机制和临床研发网络，与国内外一流药物研发机构、高等院校和医疗机构建立了长期稳定的技术合作关系，能及时跟踪生物技术的国际发展方向和动态，积极引进先进技术和标准，保证公司药物研发的技术水平并符合药物研发国际规范。 通过NL003、NL005等临床阶段研发项目，公司目前已与40余家医疗机构建立了合作关系，借助合作机构较强的研究项目管理能力、先进的临床前试验基础设施以及临床试验的技术和经验等，为公司在研产品的高质量运行和技术成果的转化打下了坚实的基础，同时合作机构也可为公司后续新药研发提供药品基础性、应用性研究，可持续为公司提供资源平台支持。发行人有效地整合了内外部资源，降低了研发前期大量的固定投入，同时确保了研发项目的顺利开展和产业化，实现了新产品开发成本和开发效率的平衡，为公司持续创新提供技术支持。 （三）发行人主要产品市场竞争情况 1、重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液（NL003） （1）主要产品简介 NL003是公司研发的处于临床III期研究阶段的裸质粒基因治疗产品，主要开发适应症为严重下肢缺血性疾病（Criticallimbischemia，CLI），包括静息痛和溃疡，也可进一步开发间歇性跛行的下肢缺血性疾病适应症。通过在缺血部位的局部肌肉注射本品，质粒转染横纹肌细胞并持续表达和分泌具有血管生长作用3 的肝细胞生长因子HGF蛋白，促进新生血管再生，在缺血部位形成侧支循环，建立“分子搭桥”机制，增加缺血部位的血流供应，以达到治疗缺血性疾病的目的。 3 肝细胞生长因子(Hepatocytegrowthfactor，HGF)是一种具有多生物学功能的蛋白类生长因NL003治疗CLI作用机理 （2）市场需求 在外周动脉疾病（Peripheralarterydiseas，PAD）中，下肢缺血性疾病在临 床上最为常见，是由各种原因导致的下肢动脉狭窄或闭塞、血流灌注不足，从而 导致下肢间歇性跛行、疼痛、溃疡或坏疽等缺血表现的一类疾病。 据弗若斯特沙利文数据，2021年中国PAD患者已达5,187.20万人，随着年 龄增长，发生外周动脉疾病的风险在逐渐增加，在中国老龄化进程等因素影响下， 未来外周动脉疾病的患病人数仍将持续增加，预计2025年患病人数增长至 5,656.26万人，2030年进一步增长至6,230.44万人。数据来源：弗若斯特沙利文 CLI是下肢PAD进展至最为严重的缺血阶段，在临床症状上主要以腿部和脚部静息痛、溃疡及坏疽为主，随疾病的进展，感染、溃疡和坏疽逐渐恶化，严重者需要进行截肢，给患者和社会造成极大的负担。《StemCellsInternational》4 文献表明，在PAD患者中，10%-20%的患者可发展为CLI，我国CLI患病率尚无公开数据报道。据SageGroup分析，2017年我国4,200-6,000万PAD患者中，5 560-630万人患有CLI，以此折算PAD患者中CLI患病率约为9.33%-15%。结合《中国普外基础与临床杂志》（2022年8月第29卷）文献总结，约10%的PAD患者甚至进一步发展为CLI，临床表现为静息痛、溃疡或者坏疽。因此，采取PAD患者中10%发展为CLI的合理患病率推测，2025年我国CLI患者人数可达566万人。 （3）竞争情况 目前，国内尚无针对CLI药物治疗市场相关数据，且我国尚无CLI的有效治愈药物，临床应用药物主要为控制疾病危险因素和疾病症状的药物，如抗血小板和抗凝药物、降压药、降糖药等，其临床应用药物中，针对CLI治疗的药物市场难以统计。 全球范围内，仅有一款同类型产品获批用于CLI的溃疡治疗，即为AnGes研发的Beperminogeneperplasmid（商品名Collategene?）。该药物是AnGes研发生产的全球第一个用于CLI治疗的基因治疗产品，于2019年3月获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）有条件批准上市，用于在标准药物治疗不足且难以进行血运重建的慢性动脉闭塞患者的溃疡治疗。截至本募集说明书签署日，Collategene?产品尚未在中国进行注册申报。人福医药正在研发的重组质粒-肝细胞生长因子注射液为NL003的主要竞品，目前与NL003同处于III期临床研究阶段。 （4）上市计划 4 BaochengX,HoulongL,YushengZ,etal.AutologousStemCellTherapyinCriti-calLimbIschemia:AMeta-AnalysisofRandomizedControlledTrials[J].StemCellsIn-terna-tional,2018,2018:1-12. 德国血管学协会.周围动脉疾病诊断和治疗指南.2011. 5 https://vascularnews.com/new-analysis-suggests-peripheral-artery-disease-affects-42-60-million-根据《药品注册管理办法》《药品注册核查工作程序（试行）》等规定，临 床试验结束向国家药品监督管理局药品审评中心提出药品上市许可申请后，需经 形式审查、材料补正（或有）、药品上市许可申请审评（药品注册核查、药品注 册检验可同步开展并在审评时限届满四十日前完成）、相关行政许可证件颁发等 步骤。根据药渡数据统计，2021年获批上市销售的一类生物创新药审批周期为 9-18个月。如公司NL003项目在2023-2024年完成病例入组并提交NDA，有望 2025年取得药品注册批件。根据现行规定，在进行药品注册核查时可同步开展 GMP检查，减少了上市批准后再进行GMP检查的环节，药品取得注册批件后即 可组织生产销售。 2、注射用重组人胸腺素β4（NL005） （1）产品简介 NL005是发行人处于临床II期研究阶段的重组蛋白药物，主要用于治疗急 性心肌梗死缺血再灌注损伤（MIRI）。NL005采用静脉注射方式给药，重组人 胸腺素β4可通过血液循环到达心脏的再灌注损伤部位，通过调控炎症、阻止心 肌细胞凋亡、缺血部位新生血管及组织修复功能，从而达到治疗疾病的目的。NL005药物作用机理 （2）市场需求 急性心肌梗死（Acutemyocardialinfarction，AMI）是在冠状动脉病变的基础上，发生冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久地急性缺血所致的部分心肌急性坏死。临床表现为胸痛，急性循环功能障碍，反映心肌急性缺血、损伤和坏死的一系列特征性心电图演变以及血清心肌酶和心肌结构蛋白的6 变化。 国内心肌梗死的主要措施有经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、静脉溶栓治疗、冠状动脉旁路移植手术（CABG）等再灌注疗法。当AMI的心肌组织再次得到血液灌注后其结构和功能能够得到恢复，患者的病情可以得到缓解，但在临床中发现很多患者在恢复血液灌注后，其器官和组织的功能不但没有得到恢复，反而引起更加严重的损伤，包括出现严重的心律失常、原有的梗死面积扩大、心室功能低下加重等表现。这种在缺血基础上恢复血液灌注后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为急性心肌梗死缺血再灌注损伤（Myocardialischemiareperfusioninjury,MIRI）。 据弗若斯特沙利文报告统计，2016-2020年中国PCI手术量由666.5千台上升至1,058.7千台，复合年增长率为12.26%。在人均寿命延长、居民医疗卫生支出增长、医疗技术日渐提升等驱动因素作用下，PCI手术量将保持增长态势。沙利文分析，至2025年中国PCI手术量预计上升至2,069.0千台，2020-2025年（估计）复合年增长率为14.34%。此外，相较其他发达国家和地区（如美国、欧洲等地区），中国每百万人的PCI手术数量仍存在较大差距，未来随PCI在我国的应用渗透提升，MIRI治疗具有较大的市场增长潜力。 数据来源：弗若斯特沙利文 2022年7月2日，在第二十五届全国介入心脏病学论坛（CCIF2022）上北京大学第一医院霍勇教授发布了2021年中国大陆冠心病介入治疗数据。数据显示，2021年我国接受PCI手术的冠心病患者中AMI患者占比超过35%，而上述AMI患者中ST段抬高型心肌梗死（STEMI）占60%以上。根据可统计网报数据，2009-2021年我国STEMI患者直接PCI的比例增幅超过100%，尤其近五年上升趋势显著，说明PCI手术在AMI患者，尤其是STEMI患者治疗中的地位已愈加重要。 （3）竞争情况 MIRI目前无有效治疗药物获批上市，临床上MIRI的评估与治疗是近年来的研究热点之一，如何充分和有效地利用已知的MIRI机制来预防或治疗缺血性心脑疾病，是国内亟待解决的临床问题。 截至2023年3月31日，尚无急性心肌梗死所致缺血再灌注损伤的有效治疗药物上市。国内处于临床阶段的项目仅有1个，如下表所示： |
