[中报]和元生物(688238):2023年半年度报告
原标题:和元生物:2023年半年度报告 一、 本公司董事会、监事会及董事、监事、高级管理人员保证半年度报告内容的真实性、准确性、完整性，不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并承担个别和连带的法律责任。 二、 重大风险提示 报告期内不存在对公司生产经营产生实质性影响的重大风险，公司已在报告中详细描述可能存在的相关风险，敬请查阅第三节“管理层讨论与分析”之“五、风险因素”部分内容。 三、 公司全体董事出席董事会会议。 四、 本半年度报告未经审计。 五、 公司负责人潘讴东、主管会计工作负责人徐鲁媛及会计机构负责人（会计主管人员）徐鲁媛声明：保证半年度报告中财务报告的真实、准确、完整。 六、 董事会决议通过的本报告期利润分配预案或公积金转增股本预案 无 七、 是否存在公司治理特殊安排等重要事项 □适用 √不适用 八、 前瞻性陈述的风险声明 √适用 □不适用 本报告存在一些基于对未来政策和经济走势的主观假设和判断而做出的预见性陈述，受诸多可变因素影响，实际结果或趋势可能会与这些预见性陈述出现差异。 本报告所涉及的公司未来计划、发展战略等前瞻性陈述，不构成公司对投资者的实质承诺，请投资者注意投资风险。 九、 是否存在被控股股东及其他关联方非经营性占用资金情况 否 十、 是否存在违反规定决策程序对外提供担保的情况？ 否 十一、 是否存在半数以上董事无法保证公司所披露半年度报告的真实性、准确性和完整性 否 十二、 其他 □适用 √不适用 目录 第一节 释义..................................................................................................................................... 4 第二节 公司简介和主要财务指标 ................................................................................................. 7 第三节 管理层讨论与分析 ........................................................................................................... 10 第四节 公司治理 ........................................................................................................................... 45 第五节 环境与社会责任 ............................................................................................................... 47 第六节 重要事项 ........................................................................................................................... 49 第七节 股份变动及股东情况 ....................................................................................................... 72 第八节 优先股相关情况 ............................................................................................................... 85 第九节 债券相关情况 ................................................................................................................... 86 第十节 财务报告 ........................................................................................................................... 87
第一节 释义 在本报告书中，除非文义另有所指，下列词语具有如下含义：
第二节 公司简介和主要财务指标 一、 公司基本情况
二、 联系人和联系方式
三、 信息披露及备置地点变更情况简介
四、 公司股票/存托凭证简况 (一) 公司股票简况 √适用 □不适用
(二) 公司存托凭证简况 □适用 √不适用 五、 其他有关资料 √适用 □不适用
六、 公司主要会计数据和财务指标 (一) 主要会计数据 单位：元 币种：人民币
(二) 主要财务指标
公司主要会计数据和财务指标的说明 √适用 □不适用 1、2023年上半年，公司实现营业收入8,375.10万元，同比下降37.92%；实现归属于母公司所有者的净利润-4,479.79万元，同比下降323.70%；实现归属于母公司所有者的扣除非经常性损益的净利润-4,947.30万元，同比下降385.98%；经营活动产生的现金流量净额-6,313.91万元，主要由于：1）报告期内外部经济市场回暖速度不及预期，下游客户融资不顺畅，导致公司在市场业务拓展、项目交付等方面受到不同程度影响，短期内营业收入及回款速度下降；2）为了更好满足CGT中长期市场发展需求，公司继续加大研发投入，并为临港产业基地如期投产不断储备人员，短期内导致运营成本大幅增长，营业毛利和净利润下降。 2、报告期末，基本每股收益、扣除非经常性损益后的基本每股收益分别为-0.070及-0.077，较上年同期下降 255.56%、297.44%；除上述经营原因外，考虑到 2022 年利润分配方案影响因素，对上年同期数进行相应调整，较上年同期调整后数据分别下降300.00%、356.67%。 3、报告期内，研发费用为2,433.88万元，研发投入总额占营业收入比例为29.06%，较上年同期增长18.55个百分点，主要系公司加大研发投入，在mRNA和外泌体等前沿非病毒载体、病毒载体的研发优化、前沿细胞培养技术工艺的开发、检测技术的开发等方面实施全面布局，进一步充实研发团队力量，增加内部研发项目所致。 七、 境内外会计准则下会计数据差异 □适用 √不适用 八、 非经常性损益项目和金额 √适用 □不适用 单位:元 币种:人民币
对公司根据《公开发行证券的公司信息披露解释性公告第1号——非经常性损益》定义界定的非经常性损益项目，以及把《公开发行证券的公司信息披露解释性公告第1号——非经常性损益》中列举的非经常性损益项目界定为经常性损益的项目，应说明原因。 □适用 √不适用 九、 非企业会计准则业绩指标说明 □适用 √不适用 第三节 管理层讨论与分析 一、 报告期内公司所属行业及主营业务情况说明 （一）主营业务 和元生物是一家聚焦基因治疗领域的生物科技公司，专注于为基因治疗的基础研究提供基因治疗载体研制、基因功能研究等CRO服务，以及为基因药物的研发提供IND-CMC药学研究、临床样品GMP生产等CDMO服务。 基因治疗是继小分子、大分子靶向疗法之后的新一代精准疗法，为肿瘤、罕见病、慢病及其他难治性疾病提供了新的治疗理念和手段，具备了一般药物可能无法企及的长期性、治愈性疗效。 2017年以来，随着Kymriah、Luxturna、Zolgensma等里程碑产品获FDA批准上市，基因治疗持续取得突破性进展，成为最具发展潜力的全球性前沿医药领域之一；2019年以来，国内基因治疗行业加快发展，CAR-T产品、溶瘤病毒产品、AAV产品等基因治疗临床试验持续增加。根据美国基因和细胞治疗协会（ASGCT）近期发布的“Gene, Cell, & RNA Therapy Landscape: Q2 2023 Quarterly Data Report”报告显示，截至2023年上半年，全球已拥有累计超过2,075个的基因治疗管线（包括基因治疗及基因修饰的细胞治疗），其中296个项目处于II期及之后；同时，随着大量基因治疗产品临床试验的开展与推进，获批药物不断增加。 基因治疗由于其复杂的技术机制、高门槛的工艺开发和大规模生产、严苛的法规监管要求、有限的产业化经验、差异化的适应症药物用量，相比传统制药更加依赖于研发和生产外包服务。 近年来，随着国家和各省市高度重视生物医药创新发展，在“十三五”、“十四五”的规划下出台了系列产业政策，对基因治疗及其CRO/CDMO行业进行支持，以CDMO为核心的基因治疗服务快速兴起，产业投融资不断增加，市场规模持续增长。 公司以“赋能基因治疗，共守生命健康”为使命，围绕病毒载体研发和大规模生产工艺开发，打造了核心技术集群，建立了适用于多种基因药物的大规模、高灵活性GMP生产体系。通过提供：①质粒、腺相关病毒、慢病毒等载体产品；②溶瘤疱疹病毒、溶瘤痘病毒等多种溶瘤病毒产品；③CAR-T、CAR-NK等细胞治疗产品；④mRNA等其他产品的技术研究、工艺开发和GMP生产服务，公司致力于加快基因治疗的基础研究、药物发现、药学研究、临床和商业化进程，推动基因治疗产业整体发展，实现“以客户为中心，以提供专业服务为己任，成为国际领先的基因和细胞治疗CXO集团企业”的愿景。 （二）主要产品及服务 公司聚焦并深耕基因和细胞治疗 CRO/CDMO 领域多年，具备丰富的覆盖腺相关病毒、溶瘤病毒、细胞治疗等领域主流基因治疗的载体技术、工艺和GMP生产经验，公司围绕病毒载体研发和大规模生产工艺开发打造形成了两大核心技术集群，为科研院所、医院、药企等提供全方位基因和细胞治疗CRO和CDMO服务。此外，公司还从事少量生物制剂及试剂的生产与销售等。 公司提供的基因治疗相关服务与产品情况如下：
1、 商业模式 公司采取了“院校合作＋基因治疗先导研究＋基因治疗产业化”模式不断满足客户不同的需求。1）通过服务科研院所，加强对基础科学、基因治疗先导研究发展趋势的追踪，保持自身技术的先进性；2）通过覆盖先导研究，从基因治疗的理论基础和转化源头出发，提升CRO/CDMO业务备工艺开发和GMP生产服务，在助力基因治疗药物开发和产业化的同时，能够深入把握前沿技术工艺的发展方向，持续积累技术诀窍Knowhow，不断提高核心技术竞争力。 该商业模式下，公司在提供从基因治疗先导研究到药物商业化的服务上良好协同，技术研发基础不断巩固，市场竞争力持续提升。 2、 研发模式 公司高度重视研发效率，研发需求主要来源：1）根据市场需求趋势发起的新型或改良型基因治疗载体开发；2）根据基因治疗行业技术趋势发起的新型载体开发；3）项目运行过程中产生的产品和技术研发需求。公司围绕研发需求开展基因治疗载体的研发和大规模生产技术研究，并不断形成自有知识产权，专利保护性强、技术壁垒高，可以持续强化基础底层技术水平及产业化基因治疗开发服务能力。 3、 采购模式 公司采用合格供应商制度，对潜在供应商的基本概况、经营状况、质量管理体系等方面进行审查，并将审查合格的供应商纳入采购范围，所需物料均在合格范围内采购。公司采购模式为自主采购，采购方式包括按料下单和策略备料。 4、 销售模式 由于基因治疗CRO/CDMO服务技术门槛高，高度定制化，公司主要采用直接销售模式。1）面向科研类客户，公司主要通过拜访上述机构的课题组、召开技术研讨会等方式，了解各课题组的研究重难点，以及需要CRO机构提供的技术服务内容，形成订单；2）面向新药研发企业。公司通过参加行业展会、收集整理行业动态、销售人员直接拜访客户等方式了解客户需求，明确技术服务类型；再由公司技术服务人员提供定制化的详细技术方案和报价，经公司QA、GMP生产和财务等部门审批，最终与客户达成一致后，签订商务合同，形成订单。 （四）所属行业情况 根据国家统计局发布的《国民经济行业分类与代码》（GB/T4754-2017），公司所处行业为“M73研究和试验发展”中的“M731 自然科学研究和试验发展”和“M734 医学研究和试验发展”，以及“C27医药制造业”中的“C276生物药品制品制造”。根据发改委发布的《战略性新兴产业重点产品和服务指导目录（2016 版）》，公司产品属于“4 生物企业”之“4.1 生物医药产业”之“4.1.6生物医药服务”。 近年来，在生命科学和先进技术的推动下，全球创新药行业的发展逐步达到新的爆发点，以基因疗法为代表的新一代先进疗法快速兴起，多款基因和细胞治疗药物已获批进入临床应用，数款药物已纳入美国、英国、日本等多个发达国家的医保体系，惠及患者。基因和细胞治疗是一类通过基因修饰或基因替换完成疾病治疗的先进疗法，是继小分子、大分子靶向治疗之后的新一代精准疗法，为肿瘤、基因遗传病、感染性疾病、糖尿病等危害人民健康的疾病提供了新的治疗理念和手段，其靶向基因的原理使得疾病根治成为可能，引领着生物医药领域新的变革。 1、 全球生物医药领域发展新趋势 2023年5月，WHO宣布新冠疫情不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”，医药行业进入“后新冠疫情时代”的发展新阶段。尽管大流行带来创新医药领域的技术革新，但全球医药市场仍面临挑战，特别是创新药物研发成本高、风险大、周期长，药企往往通过精简产品管线以应对不断上升的企业研发成本；同时资本市场和药物研发企业也在总结经验，挖掘新的市场增长点。 在过去三年和发展的新阶段，基因和细胞治疗领域热度持续不减，新药研发技术和工艺得到了显著发展，且呈现产品种类不断增多、适应症种类不断丰富的全面发展趋势，基因递送载体也从病毒载体为主拓展到病毒载体为主、非病毒载体快速发展的新局面。 （1） 全球生物医药投融资出现复苏迹象 2023年上半年，全球生物医药融资事件及融资总额较上年同期有所提升。根据动脉橙数据库的分析，2023年上半年，全球融资事件共617件，总额1,706.08亿元人民币，超过2022年同期的478件和1,559.93亿元。全球资本市场在今年出手次数比上年频繁，且融资总额有所增加，为生物医药产业发出了一些积极信号，资本市场呈现出回暖态势。同时，2023Q2 相比 Q1 有大幅提升，Q2投融资事件相比Q1增长61%，金额增长115%。 同时，由于近两年全球投资低迷，大量可投资金留存于投资机构，产生了绝大的投资势能。 根据Pitchbook的推测，截至2022年底，全球机构预计积累了5,800亿美元可投资金，正处于历史高位。2022年，美国风险交易数量和规模就分别减少了14%和30%，全市场积累了5,831亿美元可投资金。谨慎的趋势延续到今年，一季度北美融资总额较上年同期下降 46%，全球则同比下降53%。 由此可见，逐步复苏的全球生物医药投资信心、大量留存于投资机构的可投资金，将为真正的创新生物医药提供更坚实的资金支持。 （2） 中国生物医药投资仍待信心修复，早期项目占主导地位 与全球生物医药投资趋势不同，中国投融资事件及投融资总额较上年有所下降，国内资本市场仍出手谨慎。根据前瞻产业研究院的报告，2021年，我国生物医药行业投融资达到顶峰，发生投融资事件超过1000起，投融资金额近2,500亿元。2021年后，我国生物行业遇冷，2022年我国生物医药行业发生融资事件779起，较上年下降22.8%；融资金额为1,781.37亿元，较上年下降30.5%。进入2023年上半年，生物医药投资势头进一步下降。IT桔子数据库显示，2023年上半年，我国生物医药行业发生融资事件达251起，融资金额为508.09亿元，同比和环比均显著下降。 同时，对比过去数年的投资趋势，可以明显看到投资人“投早”趋势更加明显。过去五年，中国生物医药行业投融资事件中，A 轮投融资事件数占比约为 38%；B 轮投融资事件数占比达到20%。2023年上半年，据易企说不完全统计，A轮投融资事件数约占总数的49.43%，几近半数；B轮投融资事件数占比约28.74%；C轮投融资事件数占比约18.4%；D轮投融资事件数占比约3.44%。 投资轮次相较过去五年显著提前，资本大量支持早期创新项目。 聚焦到基因和细胞治疗领域，资本市场对本领域的投资正在快速回暖。2023年上半年，国内多家基因和细胞治疗公司陆续完成融资，代表资本市场对于本领域的持续看好。 （3） 大型药企对biotech的收购提速 近年来在大量生物技术公司估值触底的刺激下，制药界并购交易的步伐正在加快，大型制药企业正在经济低迷时期持续补充和建设药物研发管线。根据Evaluate Pharma的数据，2023年上半年，行业并购总金额为830亿美元，几乎与2022年（全年960亿美元）或2021年（全年910亿美元）的并购金额相当，其中10亿美元或以上的交易共有12笔，其中8笔发生在第二季度。 大型药企亦持续增强基因与细胞治疗领域布局，如2023年5月，强生旗下杨森公司与西比曼生物科技（CBMG）达成全球合作和许可协议，获得西比曼双特异性CAR-T疗法管线；2023年6月，阿斯利康通过合作授权方式，引入Quell Therapeutics针对I型糖尿病/炎症性肠病（包括克罗恩病）的 Treg 细胞治疗疗法；礼来收购糖尿病细胞疗法公司 Sigilon,获得其在各种急性和慢性疾病细胞疗法开发领域的管线等。大型药企对创新药生物技术公司的并购为生物技术公司的研发带来更多的退出选择，将进一步激活创新药物研发热情。 （4） 罕见病药物开发得到鼓励 美国FDA的优先审评凭证（PRV）的转让成为2023年上半年值得关注的医药研发事件。2023年 6 月，Sarepta Therapeutics 公司与罗氏（Roche）联合开发的 AAV 基因疗法 Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）获美国FDA加速批准上市，获得优先审评凭证（PRV）。 2023年7月，Sarepta宣布，以1.02亿美元完成对其罕见儿科疾病优先审查凭证(PRV)的出售，将把出售PRV的收益投入到研发工作中，以支持开发更多变革性疗法。 由于可兑换获得不同产品（已出售或转让）的后续申报优先审查，PRV 被认为是创新药研发的高价值资产。PRV 的成功交易，给众多针对罕见病开发孤儿药的企业带来信心，侧面加快了基因和细胞治疗领域发展的速度。 （5） 基因和细胞治疗百花齐放，市场容量可观且仍处于高速发展期 2023年上半年，细胞治疗领域呈现多种类疗法开发齐头并进的局面，细胞治疗产品正在大规模走向临床。根据医麦客统计，2023 年上半年，国内共有 56 款细胞疗法取得临床申报进展，包括35款免疫细胞疗法和21款诱导干细胞/干细胞疗法，产品种类涉及CAR-T、CAR-NK、TIL、iPSC、干细胞，以CAR-T疗法为主，整体类型偏向多样化。同时，细胞治疗产品开发也从过去集中CD19等热门靶点，转变为多个不同高潜力靶点开发，也在结合基因编辑技术等前沿技术创造了多款First-in-class产品。 大量新产品技术的出现，催生一个更大的基因和细胞治疗市场的诞生。根据 Citeline 旗下Evaluate数据库的分析，全球基因和细胞治疗领域产品的销售额有望在2023年达到74亿美元，并以超过43.5%的复合增长率（2021-2028年），有望增长到2028年的近500亿美元销售额。不 同适应症的基因和细胞治疗产品销售额也将逐步呈现百花齐放的态势，除肿瘤以外，神经系统疾 病、血液疾病、肌肉疾病、心血管疾病、皮肤病、感觉系统疾病的基因和细胞治疗产品将为人类 健康带来更多希望。 2、 基因和细胞治疗产品开发进展迅速 基因和细胞治疗产品主要包括基于病毒载体的基因和细胞治疗产品、基因修饰的细胞治疗产品（如CAR-T免疫细胞治疗、基因修饰的干细胞疗法）、溶瘤病毒产品，高度多样性的产品种类为多种适应症的全方位治疗带来可能。2023年上半年，该领域产品管线开发热度不减，多款产品上市，产品开发进入快车道。 （1） 多款不同适应症基因和细胞治疗产品上市，提振创新药开发信心 2023年上半年，中国、欧盟、美国累计新批准5款基因和细胞治疗产品上市，产品种类涵盖AAV基因和细胞治疗产品、CAR-T细胞治疗产品和HSV基因和细胞治疗产品，包括： 1）AAV基因治疗产品 2023年6月22日，Sarepta Therapeutics公司与罗氏（Roche）联合开发的AAV基因疗法Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）获美国FDA加速批准上市，用于治疗4-5岁、可独立行走的杜氏肌营养不良（DMD）儿童患者。此外，该药品在外显子8和/或外显子9上存在缺失突变的DMD儿童中禁用。这是世界范围内首款获批上市的杜氏肌营养不良AAV基因疗法，一次给药长期有效，据悉，该药物定价为320万美元。 2023年6月29日，Biomarin公司宣布，该公司开发的针对A型血友病的AAV基因治疗产品ROCTAVIAN（Valoctocogene roxaparvovec）获美国FDA批准上市。此前，该产品已于2022年8月获得欧盟批准上市。ROCTAVIAN为全球首款A型血友病基因疗法，Biomarin为其制定的价格为290万美元。 2）细胞治疗产品 2023年6月28日，CellTrans公司开发的细胞治疗药物Lantidra获美国FDA批准上市，用于治疗1型糖尿病。这是全球获批上市的首款由胰腺细胞制成的同种异体胰岛细胞疗法。 2023年6月30日，中国国家药品监督管理局（NMPA）发布信息，由驯鹿生物与信达生物联合开发的BCMA靶向CAR-T产品伊基奥仑赛注射液（曾用名：伊基仑赛注射液）获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。这是中国上市的首款BCMA CAR-T产品，也是中国本土自主开发的重磅细胞治疗产品。 3）HSV基因和细胞治疗产品 2023年5月19日，Krystal Biotech宣布美国FDA批准其开发的HSV基因和细胞治疗产品VYJUVEK?（beremagene geperpavec-svdt）上市，用于治疗六个月或以上的营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）患者。VYJUVEK是首个可重复给药的基因疗法，也是FDA批准的首个也是唯一一个用于治疗DEB的药物。同时，作为一种外用凝胶药物VYJUVEK被批准由医疗保健专业人员在医疗保健专业环境（例如诊所）或家庭环境中进行管理。 多款、多类、多适应症的基因和细胞治疗产品集中上市，意味着本领域药物开发正逐步从萌芽期进入快速发展阶段。 （2） 基因和细胞治疗产品研发管线持续快速增长，II期临床项目增长显著 根据美国基因和细胞治疗协会（ASGCT）联合Citeline发布的“Gene，Cell，& RNA Therapy Landscape: Q2 2023 Quarterly Data Report”报告显示：截至2023年6月末，全球进展中的基因与细胞治疗管线已超过2075个，其中296个项目处于II期及之后，6个项目处于上市前注册阶段，有望2023下半年上市。同时，全球范围内的mRNA产品管线在2023H1得到快速增加至超过350个，是核酸药物领域进展最快的产品类型之一。 随着进入临床中后期的管线数量快速上升，基因和细胞治疗产品正逐步从大量概念验证阶段进入大量临床应用阶段。未来在更多真实世界研究的支撑下，在医保问题、产能问题逐步得到改进的支持下，在越来越多未被满足临床需求的引领下，基因和细胞治疗产品即将进入发展的快车道。 3、 政策鼓励基因和细胞治疗行业发展 2023年，国家政策和各地产业发展继续加大支持力度，对以基因和细胞治疗为代表的创新药领域提供政策和产业支持。同时，监管部门出台的一系列指南对于本领域药物开发进一步规范，短期内可能带来药物研发成本的提高，但法规的明确、指南的规范保障了行业长期健康发展，对于规范化、合规性程度更高的CRO/CDMO而言也意味着更多的创新药外包服务业务可能性。 （1） 国家层面继续鼓励基因和细胞治疗行业发展 政策端持续向好，提振产业发展信心。2023年7月，国家发展改革委牵头会同相关部门共同修订形成《产业结构调整指导目录（2023年本，征求意见稿）》，再次强化对基因和细胞治疗领域的鼓励，其中与基因和细胞治疗行业相关的包括： 1）医药关键核心技术开发与应用，如新型生物给药方式和递送技术，大规模高效细胞培养和纯化、药用多肽和核酸合成技术，抗体偶联、载体病毒制备等技术，采用现代生物技术改造传统生产工艺； 2）新型药品开发和生产，拥有自主知识产权的创新药、儿童药、短缺药、罕见病药，重大疾病防治疫苗以及新型抗体药物、基因和细胞治疗和细胞治疗药物、重组蛋白质药物、核酸药物、生物酶制剂； 3）生物医药配套产业，如高端化、智能化制药设备，新型制剂生产设备，大规模生物反应器及附属系统，蛋白质高效分离和纯化设备，药品连续化生产设备；实验动物标准化养殖及动物实验服务； 与《产业结构调整指导目录（2019年本）》相比，医药关键核心技术开发与应用被排在首位，并首次提出“生物医药配套产业”的概念，体现了国家对创新药技术和产业的重视。同时，“新型药品开发和生产”纳入的罕见病药和创新药，体现了新药研发仍然是行业发展的长期方向和关键领域，对基因和细胞治疗和细胞治疗行业在生物制药领域的“鼓励发展”地位再次明确。 （2）地方政府陆续出台行动举措，推动行业发展 围绕国家政策，各地方政府陆续出台推动基因和细胞治疗和细胞治疗领域的行动计划，为行业发展指出明确方向： 1）2022年末，上海市科委、市经信委、市卫健委联合印发《上海市促进细胞治疗科技创新与产业发展行动方案（2022—2024 年）》，总体目标为，到 2024 年，上海细胞治疗产业规模达到100 亿元，培育 5 个以上各具特色的市级细胞治疗产业集聚区等，从政策上给予细胞治疗产业发展的支持；同时，上海市政府下发《上海打造未来产业创新高地发展壮大未来产业集群行动方案》，明确支持基因和细胞治疗产品研发和产业化发展； 2）2023年2月，在国家“十四五规划”、《北京市加快医药健康协同创新行动计划（2021-2023年）》的指导下，北京经济技术开发区陆续出台《北京经济技术开发区关于促进医药健康产业高质量发展的若干措施》《北京经济技术开发区关于促进高端医疗装备智造产业高质量发展的若干措施》《北京经济技术开发区关于促进细胞与基因和细胞治疗产业高质量发展的若干措施》，措施明确以政策鼓励、补贴奖励、平台建设费用减免等方式大力支持基因和细胞治疗与细胞治疗产业； 3）天津、深圳、苏州等多地也在2023年上半年纷纷出台促进生物医药产业集群发展的措施，从政策和实际措施中支持包括基因和细胞治疗和细胞治疗产业在内的先进疗法开发及制造； 在国家十四五规划及各部委政策的指引下，各地方政府对基因和细胞治疗和细胞治疗产业的重视程度持续提升，为本行业发展提供了政策源动力和持续发展的动能。 （3）支付端政策向好，提振创新药发展信心 医保支付端政策持续向好，促进创新药行业长期健康发展。2023年7月4日，国家医保局发布《谈判药品续约规则》及《非独家药品竞价规则》公开征求意见，并于2023年7月21日正式发布实施。相比于2022年《谈判药品续约规则》，本次续约规则体现创新药医保支付价清晰化，且续约降幅不断趋于温和。其中，目录纳入范围得到扩展，且连续4年纳入医保的药品续约降幅趋小，有利于创新药的合理价格预期。 支付端的调整规则有助于创新药品种长期稳定放量增长，有助于提升创新药企业研发热情和商业化动力，以服务创新药物开发为核心的CRO/CDMO企业亦将获得稳定增长的基础和信心。 （4）药监局、卫健委、科技部密集出台政策保障基因和细胞治疗药物良性发展 2023年4月27日，国家药品监督管理局药品审评中心发布《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》；2023年6月26日，国家药品监督管理局药品审评中心发布《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究问题与解答（征求意见稿）》；2023年7月13日，美国FDA发布了《人类细胞和基因和细胞治疗产品的生产变更和可比性》指南草案（Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products（Draft Guidance for Industry））。中美两国发布的指南，都提供了监管对基于全生命周期基因和细胞治疗产品生产变更和质量可比性研究的思考，进一步规范和提升了基因和细胞治疗的药物开发，在以CAR-T类产品为代表的大量基因和细胞治疗产品已经或即将进入商业化的当下，具有重要的指导意义和监管支撑。 2023年5月9日，国家卫生健康委科教司参照干细胞临床研究的管理程序和技术要求，结合体细胞临床研究特点，起草了《体细胞临床研究工作指引（征求意见稿）》，意见稿规范和提升了在医院开展非注册临床试验研究的药品制备要求，如开展非注册临床试验研究的药品需符合GMP 规范，需提供三个独立批次体细胞制剂制备的完整制备记录、提供质粒和载体的制备和质控记录。高标准的要求是为了整顿目前部分非注册临床试验的不规范生产，保障受试患者的安全，为行业健康发展带来支撑的同时，进一步提升了企业开展基因和细胞治疗开发时，寻求符合cGMP要求的CRO/CDMO企业开展合作的动力。 2023年5月11日，科学技术部通过《人类遗传资源管理条例实施细则》的审议，决定自2023年7月1日起施行。实施细则的实施，意味着我国人类遗传资源的监管日益标准化及常规化，对于涉及人类遗传信息的基因和细胞治疗行业健康发展起到促进作用。 4、 CRO/CDMO服务市场空间大，竞争加剧 提供研发和生产外包服务（CRO/CDMO）的组织能够以专业技术和丰富经验加速新药开发流程、降低新药开发失败风险，已逐步成为制药产业链的关键环节。在基因和细胞治疗领域，由于产品开发具有高度复杂的技术体系、高难度的工艺开发要求、高标准的质量体系、严苛的法规监管要 求和规模化生产需求，基因和细胞治疗CRO/CDMO的全方位、高水准的服务及产能需求旺盛。此外， 相较传统药物开发，基因和细胞治疗行业产业化、商业化的经验有限，但研发管线丰富、药物用 法用量多变，经验丰富的CRO/CDMO公司因此便成为推动产业发展的重要力量。 （1）基因和细胞治疗CRO市场 基因和细胞治疗CRO服务覆盖药物发现、临床前研究、临床研究阶段等实验服务，以及基因 递送载体制备服务。鉴于基因和细胞治疗偏早期的行业发展特点，该等服务现阶段多集中于临床 前及更早期研究阶段，所服务客体为科研院所、基因和细胞治疗开发公司。根据弗若斯特沙利文 最新的分析报告，2017年至2021年，全球基因载体CRO市场规模从8.7亿美元增长至15.7亿美 元，年复合增长率为16%；预计于2025年增至34.3亿美元，于2030年有望突破70亿美元的规 模。 （2）基因和细胞治疗CDMO市场 基因和细胞治疗 CDMO 服务提供基因和细胞治疗产品的工艺开发和 GMP 生产服务，是解决基因和细胞治疗载体生产难题的核心环节。全球范围内，欧美发达地区的基因和细胞治疗CDMO行业发展相对更为成熟，参与者主要包括Lonza、Catalent、Oxford BioMedica、Fujifilm等。国内基因和细胞治疗 CDMO 行业处于发展初期，但近年来加快成长，市场规模快速扩大，增长态势良好。特别是，在资本大量投入早期创新项目的前提下，初创企业工艺和生产能力不足的问题凸显，大量创新产品需要CDMO企业完成药物生产的关键环节，市场需求将持续扩大。 根据弗若斯特沙利文最新的分析报告，基因和细胞治疗CDMO服务市场规模持续增长，2017年至2021年，全球基因和细胞治疗CDMO行业的市场规模从10.3亿美元增长到27亿美元，年复合增长率达27.3%；预计到2025年，全球基因和细胞治疗CDMO市场规模将达到78.7亿美元，2020年至2025年的年复合增长率将高达30.7%，并将有望在2030年达到190亿美元的全球市场规模。 （3）国内基因和细胞治疗CDMO竞争格局 基因和细胞治疗CDMO服务市场前景看好的同时，国内行业领域也面临着竞争加剧。据不完全统计，截至2023年上半年，国内已披露的CDMO企业公司超过35家；除传统的CDMO以外，生物技术药物研发公司为了提高产能利用率，也开始开展CDMO业务，体现了行业蓬勃向上的发展，但也同样带来了行业内卷的现实。 CDMO的本质在于应用先进的、全面的工艺开发能力和经验，为客户带来符合监管要求的高质量生产服务，为最终的患者带来高标准基因和细胞治疗产品，拯救生命、维护健康。因此，严格的IP保护体系，无需频繁变更调整的大规模生产基地，充足的产能、生产经验和质量管理经验，是保障上述目标的核心要素。特别是对于CGT领域而言，大规模生产和质控工艺的开发与药物设计本身同是高度复杂的过程，需要大量严谨的科学研究和长期的技术积累，因此，其他领域CDMO公司抑或CGT药企想要实现跨界，均将面临技术和商业上的不小挑战。 和元生物是国内为数不多能够为基因和细胞治疗产品开发提供从 CRO 到 CDMO 一站式服务的企业，能够帮助客户在一个场地内完成从药物开发、临床试验到商业化生产的全生命周期服务。 和元生物在 CRO 和 CDMO 业务领域十余年的技术和经验积累，能够持续为基因和细胞治疗药物开发提供全方位平台化支持。 二、 核心技术与研发进展 1. 核心技术及其先进性以及报告期内的变化情况 公司自主研发拥有基因和细胞治疗载体开发技术、基因和细胞治疗载体生产工艺及质控技术两大核心技术集群，从基因和细胞治疗载体的基础底层技术和产业化技术层面，着重于解决基因和细胞治疗载体开发、工艺、大规模生产等方面的瓶颈，并通过与先进的GMP生产平台和完善的质量控制体系有效协同，完成多种基因药物定制化开发，交付国际多中心临床试验样品。 报告期内，公司继续在两大核心技术集群的框架下不断加深技术深度，拓宽技术广度，形成了一系列载体开发和生产工艺开发的新进展： 1.1 基因和细胞治疗载体开发技术研究 （1）基因载体优化和改造 公司针对基因和细胞治疗核心种类载体持续开展研究，在病毒载体序列改造、启动子开发、病毒载体元件改造等方面取得一系列成果。 1）慢病毒载体研发。公司已拥有多种慢病毒包膜蛋白改造技术、新型可诱导慢病毒载体系统和包装技术等前沿技术系列，并针对慢病毒的产量、感染性、安全性、非整合属性开展多项先导研究。 报告期内，研发人员开发的pcSLenti慢病毒包装系统（用于克服不出毒的慢病毒载体生产）进一步拓展了应用范围，使用该专利构建的pcRLenti载体经测试,对多种慢病毒载体都提高了病毒产量,结合其它优化用于CAR-T的慢病毒生产,产量可提升40%~1100%。新开发的利于LncRNA表达的pASLenti慢病毒包装体系测试成功，已获得国家发明专利授权，PCT国际专利已进入国家阶段。上述产品均已投入公司CRO服务。同时，研发团队继续突破性开展多种慢病毒包膜文库筛选工作，力求通过高通量筛选技术开发出对T细胞、NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞具有更高感染能力的新慢病毒载体，提升细胞治疗领域的科研和临床效果。在针对NK细胞的包膜筛选中，已获得多个具有增强感染的新型包膜蛋白，部分新型包膜蛋白对 NK 细胞的感染能力超过了主流使用的BaEVRless包膜,更多研发结果的感染增强效果正在测试中。 2）腺相关病毒载体研发。公司继续加大对腺相关病毒载体改造的研发投入，通过高通量筛选、包装体系优化、包装辅助质粒优化、穿梭载体优化、包装细胞优化等手段，在载体感染能力提升、基因表达能力提升、衣壳蛋白的配比优化及血清型改造方面不断积累专利及非专利核心技术。 报告期内，公司在新型基因治疗载体开发在多个方面取得进展：①持续拓展AAVneO系统中的随机片段重组（AAV Shuffling）文库，构建了以38种野生型AAV的衣壳序列为模板的传统AAV Shuffling文库。同时创新性地设计了AAV定点Shuffling文库方案，目前已经完成4/5的文库构建工作，有望在今年内完成；②对AAV穿梭载体的基因组复制相关序列区进行大规模的改造及筛选工作，目前已经筛选到多个短序列，初步证实对AAV的病毒产量有不同的提升作用；③开展了对AAV包装细胞的底层改造，对若干基因靶点进行了RNAi及基因敲除，构建了数株基因敲除单克隆细胞株，正在对基因敲低/除与AAV病毒产量的关系进行评判和验证；④初步建成AAV中和抗体的检测平台；⑤通过对以往AAV文库筛选工作用获得的数据进行分析后，确认了第二轮筛选的候选序列3万余条，通过芯片合成的方式完成了第二轮筛选文库的构建，该文库已经通过了质控；⑥对 AAV 文库筛选基础载体进行了技术迭代，开展了特异性启动子与 mRNA 测序相结合的筛选方式技术方案的确认以及相关载体的构建，成功的完成了在动物模型中进行了 mRNA 水平的筛选测试工作；⑦公司组建了生物信息团队，在自己探索 AI 应用于病毒载体优化的同时，与第三方 AI公司合作开展项目，利用机器学习为AAV文库的有效库容提供生信分析支持；⑧开发了可以转导NK细胞的载体与新的转导T细胞的慢病毒载体；⑨通过自由知识产权的基因表达诱导系统对部分种类的AAV，包装CarT目的基因的慢病毒生产产量有明显提升。 （2）提升基因和细胞治疗载体包装容量 公司持续在大容量腺病毒包装系统的开发、载体必需元件的缩短设计等方面研究和改造。报告期内，“BigAdeno大容量腺病毒载体包装系统”，成功的为多个CRO客户的数个大片段基因进行了病毒载体包装及体内外递送。 公司在原有的基因组编辑腺相关病毒单载体基础上，进一步优化了启动子序列、5’非翻译区及 3’非翻译区序列，进一步提升了基因组编辑中核酸酶的表达量。同时积极加强与第三方公司的合作，正在测试新型的基因组编辑系统，新系统具有更小的核酸酶及更强的基因组切割活性。 （3）病毒包装系统研发 公司针对慢病毒各包装辅助质粒的研究，结合可调控系统改造测试，在报告期内，除了对常用的瞬时转染包装系统改进以外，还开发了稳定表达辅助质粒的慢病毒包装系统。研发部门持续开展多种非293细胞的AAV病毒表达载体的系统研发工作，完成了一系列系统的技术迭代，基于上述新型系统包装检测了AAV8等多种血清型, 小规模产量已达到国际主流水平。 （4）增强基因和细胞治疗载体效价 持续在病毒载体结构改造、启动子优化、编码区密码子优化、5’及3’UTR优化、衣壳蛋白调整、病毒载体体内注射方案优化等方面进行研发工作。报告期内，在病毒感染性疾病，靶向肺脏、肌肉、神经系统等器官的遗传疾病等方向，提升了多个客户研发阶段的病毒载体的效价。 1.2 基因和细胞治疗载体生产工艺及质控技术开发 公司基于多年积累的基因和细胞治疗载体制备和工业化生产经验，基于“一次性工艺”技术开展基因和细胞治疗载体的生产工艺开发，快速、高效、灵活解决基因和细胞治疗载体生产中的各种问题，不断深化基因和细胞治疗载体生产工艺及质控技术的升级优化。已累计累计运行超过200 个基因和细胞治疗载体项目，涵盖各种质粒 DNA（病毒包装质粒、mRNA 模板质粒、dsDNA）、mRNA、溶瘤细菌载体、慢病毒（CAR-T用慢病毒、CAR-NK用慢病毒）、逆转录病毒、腺相关病毒、多种溶瘤病毒、外泌体、CAR-T细胞治疗产品、CAR-NK细胞治疗产品、γδT、Treg、干细胞治疗产品等多品类，在工艺技术的复杂性、全面性和大规模生产适应性上均持续提升。 （1）在大规模细胞培养工艺方面，公司拥有多种行业主流的细胞培养工艺，包括基于滚瓶、细胞工厂、微载体、固定床反应器的贴壁细胞培养工艺，以及多种细胞的大规模无血清悬浮细胞培养等工艺，能够满足基因和细胞治疗领域、基因载体类疫苗等领域绝大部分产品的上游细胞培养工艺开发需求。①在创新工艺方面，报告期内，成功开发基于固定床反应器的慢病毒载体大规模生产工艺体系，旨在提升慢病毒载体贴壁生产工艺的大规模生产效率、降低成本。②在基于传统悬浮细胞培养的病毒生产方面，公司已连续多批次完成200L悬浮细胞培养的AAV生产，纯化后产量稳定超过3E+16vg/批，能够满足客户临床阶段大批量AAV生产的需求。 （2）基于临床需求和高规格生产要求，公司不断致力于无外源杂质、成分清晰的无血清细胞培养工艺体系的开发和应用。目前，公司超过 40%的基因和细胞治疗载体生产采用无血清细胞培养工艺，腺病毒和腺相关病毒生产均采用无血清悬浮细胞培养工艺技术。 （3）在基于HEK293细胞的高产细胞驯化工艺方面，公司开发单克隆细胞加压筛选技术，推进培养方式与培养基优化与适应，完成细胞驯化工艺的提升。公司生产的GMP级病毒样品在浓缩纯化前的产量均达到高水平，其中慢病毒载体产量达5E7TU/mL，腺病毒产量达1E11vp/mL，多种腺相关病毒均超过5E11vg/mL。驯化的多种293T细胞系的慢病毒产量均比常规生产细胞系提升产量超100%，并在持续驯化改进中。此外，报告期内，针对AAV的生产细胞系，自主筛选开发了悬浮293细胞，初步测试结果显示，较目前市场上商业化细胞株产量提升50%以上。 （4）在服务产品种类更加多元化方面，其中，①非病毒基因载体，完成了dsDNA的工艺开发，产量可达毫克级以上，远远大于传统的电泳胶回收法；②溶瘤病毒领域，建立了完整的腺病毒载体毒种构建及单斑筛选平台，打通了从包装质粒、毒种建库、腺病毒载体制剂的全工艺流程；③逆转录病毒领域，建立了逆转录病毒稳转细胞株的构建平台；④外泌体领域，拉通了外泌体上游细胞培养、外泌体收获及下游纯化工艺；⑤细胞治疗领域，完成了通用Car-T的培养工艺开发和放大，建立了符合通用Car-T要求的大规模电转基因编辑和高密度灌流培养工艺。 （5）在进一步完善质量检测技术开发和检测标准方面，公司已累计开发超过500个检测技术方法，为单个病毒类样品的质量检测方法开发超过35种，推动基因和细胞治疗开发项目的顺利实施。并建立了全面、高标准的检测体系，在多个检测项目中的执行标准均远高于行业要求。报告期内，公司针对mRNA生产工艺和质控技术，针对多种不同免疫细胞治疗产品的培养工艺开发出一系列新的质量检测技术体系，以更好地适配基因和细胞治疗行业发展。 （6）在高容错率的技术系统建设方面，为更好地控制生产成本，提高技术安全性，提高项目交付可控性，公司持续开展设备和材料相关的技术工艺创新，通过经验的长期积累，实现了技术系统的高容错率，从而逐步允许关键物料和设备的国产化，降低供应链“卡脖子”风险。目前，公司在保证服务质量和项目交付的前提下，已实现储液袋、血清等材料的国产化使用，在加强工艺开发和GMP生产自主可控、降低运营成本的同时，对于国内产业链的发展也起到了促进作用。 国家科学技术奖项获奖情况 □适用 √不适用 国家级专精特新“小巨人”企业、制造业“单项冠军”认定情况 □适用 √不适用 2. 报告期内获得的研发成果 报告期内，公司新增授权发明专利1项，实用新型专利1项。截至2023年6月30日，公司累计获得发明专利23项（其中1项专利权期限届满），实用新型专利5项，软件著作权1项，作品著作权5项，国内注册商标57项，国际注册商标2件。 报告期内获得的知识产权列表
2、本期其他新增申请数4个，其中国内商标4个；本期其他新增获得数量5个，其中国内商标4个，作品著作权1个；其他累计申请数121个，其中国内商标112个，国际商标4个，作品著作权5个；其他累计获得数64个，其中国内注册商标57个，国际注册商标2个，作品著作权5个。 3. 研发投入情况表 单位：元
研发投入总额较上年发生重大变化的原因 √适用 □不适用 报告期内，公司研发费用为2,433.88万元，较上年同期增加1,016.42万元，增幅为71.71%；研发投入总额占营业收入比例为29.06%，较上年同期增长18.55个百分点，主要系公司加大研发投入，在 mRNA 和外泌体等前沿非病毒载体、病毒载体的研发优化、前沿细胞培养技术工艺的开发、检测技术的开发等方面实施全面布局，进一步充实研发团队力量，增加内部研发所致。 研发投入资本化的比重大幅变动的原因及其合理性说明 □适用 √不适用 4. 在研项目情况 √适用 □不适用 单位：万元
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