[中报]诺诚健华(688428):诺诚健华医药有限公司2023年半年度报告
原标题:诺诚健华:诺诚健华医药有限公司2023年半年度报告 诺诚健华医药有限公司 2023年半年度报告 重要提示 一、 本公司董事会及董事、高级管理人员保证半年度报告内容的真实性、准确性、完整性，不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并承担个别和连带的法律责任。 二、 重大风险提示 公司是一家以卓越的自主研发能力为核心驱动力的高科技创新生物医药企业，拥有全面的研发、生产和商业化能力，专注于肿瘤和自身免疫性疾病等存在巨大未满足临床需求的领域，在全球市场内开发具有突破性潜力的同类首创或同类最佳药物。2023年上半度，公司实现净利润-4.29 亿元，相较去年同期（净利润-4.46亿元）亏损缩窄，剔除非现金部分（未实现汇兑损益及股权激励费用）后为-2.06亿元，相较去年同期（剔除非现金部分后为-2.25亿元）亏损缩窄。公司净利润仍为负，主要由于新药研发、生产、商业化是一个周期长、投资大、风险高的过程，公司在药物早期发现、临床前研究、临床开发、注册、生产、商业化推广等多个环节持续投入。 公司已在本报告详细阐述在生产经营过程中可能面临的各种风险因素，请参阅“第三节 管理层讨论与分析”之“五、风险因素”相关内容。 三、 公司全体董事出席董事会会议。 四、 本半年度报告未经审计。 五、 公司负责人 Jisong Cui（崔霁松）、主管会计工作负责人谭悦及会计机构负责人（会计主管人员）谭悦声明：保证半年度报告中财务报告的真实、准确、完整。 六、 董事会决议通过的本报告期利润分配预案或公积金转增股本预案 无 七、 是否存在公司治理特殊安排等重要事项 √适用 □不适用 公司治理特殊安排情况： √本公司为红筹企业 □本公司存在协议控制架构 □本公司存在表决权差异安排 公司为一家设立于开曼群岛并在香港联交所和上海证券交易所科创板上市的红筹企业，公司治理模式与适用中国法律法规的一般境内A股上市公司存在一定差异，详细情况请参见公司于2022年9月16日在上海证券交易所网站（www.sse.com.cn）披露的《诺诚健华医药有限公司首次公开发行股票并在科创板上市招股说明书》“第七节 公司治理与独立性”之“二、注册地的公司法律制度、《公司章程》与境内《公司法》等法律制度的主要差异”。 八、 前瞻性陈述的风险声明 √适用 □不适用 本报告列载有若干前瞻性陈述，涉及行业未来发展趋势、公司未来发展规划、业务发展目标、盈利能力等方面的预期或相关的讨论。尽管公司相信，该等预期或讨论所依据的假设是审慎、合理的，但亦提醒投资者注意，该等预期或讨论涉及的风险和不确定性可能不准确。鉴于该等风险及不确定因素的存在，本报告所列载的任何前瞻性陈述，不应视为公司的承诺或声明。 九、 是否存在被控股股东及其他关联方非经营性占用资金情况 否 十、 是否存在违反规定决策程序对外提供担保的情况 否 十一、 是否存在半数以上董事无法保证公司所披露半年度报告的真实性、准确性和完整性 否 十二、 其他 □适用 √不适用 目录 第一节 释义..................................................................................................................................... 5 第二节 公司简介和主要财务指标 ................................................................................................. 9 第三节 管理层讨论与分析 ........................................................................................................... 12 第四节 公司治理 ........................................................................................................................... 66 第五节 环境与社会责任 ............................................................................................................... 69 第六节 重要事项 ........................................................................................................................... 72 第七节 股份变动及股东情况 ....................................................................................................... 87 第八节 优先股相关情况 ............................................................................................................... 94 第九节 债券相关情况 ................................................................................................................... 94 第十节 财务报告 ........................................................................................................................... 95
第一节 释义 在本报告中，除非文义另有所指，下列词语具有如下含义：
第二节 公司简介和主要财务指标 一、 公司基本情况
二、 联系人和联系方式
三、 信息披露及备置地点变更情况简介
四、 公司股票/存托凭证简况 (一) 公司股票简况 √适用 □不适用
(二) 公司存托凭证简况 □适用 √不适用 五、 其他有关资料 □适用 √不适用 六、 公司主要会计数据和财务指标 (一) 主要会计数据 单位：元 币种：人民币
(二) 主要财务指标
公司主要会计数据和财务指标的说明 √适用 □不适用 1.营业收入较上年同期增加53.50%，主要系奥布替尼销售收入增长所致。 2.经营活动产生的现金流量净额相比上年同期减少主要系经营规模扩大，生产和研发服务采购增加以及员工人数增加导致的人员费用增加所致。 3.研发投入占营业收入的比例相比上年同期减少17.48个百分点，主要系营业收入较上年同期增 七、 境内外会计准则下会计数据差异 □适用 √不适用 八、 非经常性损益项目和金额 √适用 □不适用 单位:元 币种:人民币
对公司根据《公开发行证券的公司信息披露解释性公告第1号——非经常性损益》定义界定的非经常性损益项目，以及把《公开发行证券的公司信息披露解释性公告第1号——非经常性损益》中列举的非经常性损益项目界定为经常性损益的项目，应说明原因。 □适用 √不适用 九、 非企业会计准则业绩指标说明 □适用 √不适用 第三节 管理层讨论与分析 一、 报告期内公司所属行业及主营业务情况说明 (一) 业务摘要 公司是一家以卓越的自主研发能力为核心驱动力的创新生物医药企业，拥有全面的研发和商业化能力，专注于肿瘤和自身免疫性疾病等存在巨大未满足临床需求的领域，在全球市场内开发具有突破性潜力的同类最佳或同类首创药物。 2023年上半年，公司继续推进丰富的在研产品管线，在研发、生产、商业化及合作方面秉持高效的战略执行力，并达成以下里程碑及成绩。 1. 建立在血液瘤领域的领导地位 以奥布替尼为核心疗法，加上血液瘤领域丰富的在研药物（如ICP-248、ICP-490、ICP-B02、Tafasitamab）布局，以及未来潜在的内外部药物研发，公司的目标是通过单药或联合疗法覆盖NHL、MM及白血病全领域，成为中国乃至全球血液瘤领域的领导者。针对DLBCL，公司积极探索多种联合疗法。特别地，我们布局的全面的联合疗法策略以期为DLBCL患者提供有效的治疗选择。 奥布替尼 凭借进入国家医保目录后的强劲销售动力，2023年上半年，公司核心产品奥布替尼（宜诺凯? ）销售额为3.21亿元，较2022年上半年同比增长47.81%。销售强劲增长主要是由于新版国家医保目录顺利推行、新适应症拓展、“双通道”政策、商业化团队积极而有效的市场渗透与医院覆盖，以及获得2021年《CSCO淋巴瘤诊疗指南》推荐使用所带动。 2023年4月20日，奥布替尼获得NMPA批准用于治疗复发或难治性MZL，成为截至目前中国首个且唯一获批针对MZL适应症的BTK抑制剂。IRC评估的ORR为58.9%，DOR为34.3个月（95% CI），预计的12个月PFS率和OS率分别为82.8%和91%。 公司正在进行对CLL/SLL一线治疗的注册性III期临床试验，2023年上半年，患者招募已完成，预计2024年提交NDA。在美国，针对复发或难治性MCL的注册性II期临床试验患者招募已经于2023年上半年完成，公司预计于2024年年中向FDA提交NDA。 公司正在进行MCD亚型DLBCL一线注册性III期临床试验，以评估奥布替尼联合R-CHOP对比R-CHOP。这项全球领先的用于MCD亚型初治DLBCL患者的注册性临床试验目前正在中国45个临床实验中心进行患者招募。 ICP-B04（Tafasitamab (Minjuvi?)） Tafasitamab 用于治疗复发或难治性 DLBCL 患者的二期桥接注册型临床正在中国大陆地区进行，招募患者人数为52人，目前已完成患者招募，预计2024年第二季度向CDE提交NDA，并预计2025年上半年获批。在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，Tafasitamab联合来那度胺疗法已获批在瑞金海南医院为符合条件的DLBCL患者使用。2022年末，Tafasitamab联合来那度胺疗法已获中国香港卫生署批准用于不符合 ASCT 条件的复发或难治性 DLBCL 成年患者。同时Tafasitamab在香港获批后，在大湾区的先行使用也已获得批准。 Tafasitamab 联合来那度胺是在美国首个获批的针对 DLBCL 的二线及二线以上疗法，并在欧洲获批准用于治疗不适合作ASCT的复发性DLBCL成人患者。Tafasitamab联合来那度胺的疗法获正式纳入2022年CSCO指南，列为治疗不适合作ASCT的复发或难治性DLBCL成年患者的二级推荐方案。 ICP-248 ICP-248 是一款新型口服高选择性 BCL2 抑制剂，正在进行 I 期剂量递增试验，旨在治疗CLL/SLL、MCL 及其他 NHL 恶性血液系统肿瘤。初步结果表明其安全性良好，并展现出优于其他BCL2抑制剂的PK数据。截至目前，4例患者已给药，3例可评估患者中，2例达到CR且实现微小残留病灶阴性（uMRD）。该试验结果将支持ICP-248与奥布替尼在CLL/SLL一线治疗中的潜在联合用药，ICP-248 将成为公司全球化战略的重要组成部分。公司预计今年年末于美国提交 IND 申ICP-B02 (CM355) ICP-B02是CD20xCD3双特异性抗体，公司正在中国进行一项I/II期临床试验，以评估ICP-B02治疗复发╱难治性非霍奇金淋巴瘤的安全性、耐受性、PK及初步抗肿瘤活性。截至2023年8月29日，静脉输注（IV）制剂爬坡已经完成，皮下（SC）制剂已完成首剂量患者评估，令人鼓舞的是，IV制剂与SC制剂均显示ICP-B02对于FL患者与DLBCL患者具有良好的疗效。公司正在设计进一步的临床试验方案。 ICP-490 ICP-490是一款新型口服小分子药物，可通过多种作用机制调节免疫系统以及其他生物靶标。 公司正在中国进行针对MM患者的I期剂量递增试验。第1剂量组已完成，未观察到DLT，正在递增至第2剂量组。第1剂量组中，在外周CD3+ T细胞与B细胞中观察到PD生物标志物Aiolos (IKZF3)与Ikaro(IKZF1)的降解，并在停止给药期间恢复至基线水平。初步数据显示通过外周T细胞亚群激活实现的免疫调节活性。ICP-490显示出彻底变革MM治疗方式以及通过单药或联合疗法用于其他肿瘤的巨大潜力。 ICP-B05 (CM369) ICP-B05 是一种抗 C-C 基序趋化因子受体 8(CCR8)单克隆抗体，是由公司与康诺亚共同开发的一种潜在同类首创药物，可作为单一疗法或联合其他疗法用于治疗各种癌症。公司正在进行 I期临床试验，以评估ICP-B05在晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及疗效。 实体瘤方面，2023年第一季度首例受试者入组，截至目前已完成两个剂量队列且未观察到DLT。 初步数据显示了高靶点占有下良好的药代动力学特性，并观察到 PD 生物标志物调节性 T 细胞的耗竭。血液瘤方面，针对NHL的IND申请已于2023年3月获批。 2. 开发针对B细胞信号通路异常及T细胞通路异常的自身免疫性疾病药物 针对B细胞信号通路异常及T细胞通路异常的自身免疫性疾病，公司布局多个全球前沿靶点，通过强大的研发能力，开发具有潜在同类首创或同类最佳的疗法，以满足中国及全球未满足的临床需求。 奥布替尼 2023年初，公司已实现奥布替尼治疗ITP的PoC，中国注册性III期临床试验正在进行中。 2023年6月12日，奥布替尼治疗ITP的II期临床试验PoC数据口头发表于欧洲血液学协会（EHA）2023年大会。50mg（QD）组患者40%达到主要终点，其中对糖皮质激素(GC)或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)敏感的患者疗效更好。鉴于BTK抑制剂在ITP中展出的优势，如巨噬细胞介导的血小板破坏减少和致病性自身抗体减少，公司将奥布替尼定位为治疗获得性免疫缺陷病（AID）的一线疗法。 SLE的IIa期临床试验取得积极结果。研究结果显示，SRI-4应答率的改变与奥布替尼具有剂量依赖关系，同时伴随蛋白尿水平降低趋势。更大规模IIb期临床试验处于患者招募中，公司预计2024年年底完成中期分析。 MS全球II期临床试验的24周数据与此前公布的12周数据保持了趋势一致的疗效性与安全性，三个治疗组均以剂量依赖的方式（C driven）达到主要终点。与安慰剂组（在第12周改变max 为奥布替尼50mg QD）相比，在24周时，Gd+ T1累计新发病灶数量80毫克QD组降幅达92.3%。 相较于其他已获批或研发中的MS疗法，这一数据处于领先地位。在4周的治疗后，三个治疗组均显示出Gd+ T1累计新发病灶数量受控，疗效持续到24周。80毫克QD组Gd+ T1累计新发病灶数量减少率最高，24周内病变控制效果最好，肝脏相关TEAEs发生率最低，展现出其作为MS领先疗法的潜力。 ICP-332 ICP-332是诺诚健华具有全球自主知识产权的1类创新药，针对各类T细胞相关的自身免疫性疾病。I期临床试验显示出与剂量成比例的良好的PK数据，未观察到明显的食物效应，耐受性与安全性数据良好，血小板和血红蛋白(JAK-2相关严重不良反应）无明显下降。公司已在中国启动了针对AD的80毫克与120毫克QD的II期临床研究，预计2023年9月完成患者入组，2023年年末读出II期临床试验数据。 ICP-488 ICP-488是一种强效的高选择性TYK2（酪氨酸激酶2）变构抑制剂。ICP-488通过高度特异性结合TYK2 JH2结构域，阻断IL-23、IL-12和I型干扰素等炎性细胞因子的信号转导，从而抑制自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理过程。ICP-488目前处于临床I期，截至2023年8月29日，已完成单增剂量爬坡、多剂量爬坡食物影响剂量组，同时，公司纳入2个银屑病患者队列，以期获得ICP-488在银屑病患者中的早期PoC，预计银屑病患者PoC数据将于2023年年底读出。针对银屑病患者的II期临床研究目前正在准备中。 3. 打造实体瘤治疗具有竞争力的药物组合 公司通过结合精准治疗和肿瘤免疫，覆盖实体瘤治疗领域。公司相信潜在同类最佳分子ICP-192 和 ICP-723 将在实体瘤治疗领域建立坚实的基础。为了使更多患者受益，公司快速成熟的早期管线，包括基石疗法ICP-189和ICP-B05，以及ICP-033肿瘤免疫疗法，将为中国和全球患者提供具有竞争力的实体瘤治疗方案。 ICP-723 (Zurletrectinib) 公司正在中国继续进行 I/II 期剂量递增/扩展临床试验，以评估 ICP-723 在NTRK 融合阳性的晚期实体瘤成人和青少年患者中的安全性、耐受性、PK和初步抗肿瘤活性（无论是否接受过TRKi治疗）。公司已在中国大陆地区启动ICP-723的注册性II期临床试验，针对NTRK融合阳性的晚期实体瘤成人和青少年患者（12+）。截至目前，公司观察到80%-90%的ORR。同时，Zurletrectinib证明可以克服第一代TRK抑制剂的获得性耐药，为先前TRKi治疗失败的患者带来希望。此外，针对儿科人群（2≤年龄≤12）的IND申请也于2023年7月获CDE批准，公司将尽快推进注册性临床患者入组及上市申请。 ICP-192 (Gunagratinib) Gunagratinib 是一种强效的高选择性泛 FGFR 抑制剂，公司正在进行多种实体瘤的开发。公司已完成ICP-192的I期临床，ICP-192展现出良好的安全性和耐受性。目前针对胆管癌的II期注册性临床正在患者招募过程中。同时，针对ICP-192的篮式试验仍在进行中，我们将探索ICP-192针对其他多种实体瘤的疗效，包括胃癌，头颈癌，乳腺癌等。 ICP-189 ICP-189为一种有效的口服SHP2变构抑制剂，与一系列靶向疗法或免疫疗法联用时具有潜在协同效用。公司正在中国进行 Ia 期剂量递增研究，以评估 ICP-189 在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特性及初步抗肿瘤活性。截至2023年8月29日，剂量已递增至120毫克QD，未观察到DLT，并显示出良好的PK特性与较长的半衰期。在ICP-189单药治疗中观察到初步疗效，20毫克剂量组别中的1名宫颈癌患者达到PR。此外，ICP-189联合伏美替尼用于非小细胞肺癌（NSCLC）的IND申请已获CDE受理，具体合作情况如下： 2023年7月14日，公司与ArriVent共同宣布开展临床合作，以评估公司新型SHP2变构抑制剂ICP-189与ArriVent高脑渗透性、广泛活性突变选择性EGFR抑制剂伏美替尼的联合用药。 根据协议，公司和ArriVent将联合开展临床研究，评估ICP-189联合伏美替尼用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的抗肿瘤活性和安全性。2023年7月3日，ICP-189和伏美替尼联合用药IND获得CDE受理。 (二) 主要业务、主要产品或服务情况 公司现有的在研药物涵盖多个极具市场前景的创新靶点及适应症，包括用于治疗血液瘤、各类自身免疫性疾病及实体瘤的小分子药物、单克隆抗体及双特异性抗体等。 产品管线–血液瘤 产品管线–自身免疫性疾病和实体瘤 1. 建立在血液瘤领域的领导地位 以奥布替尼为核心疗法，加上血液瘤领域丰富的在研药物（如Tafasitamab、ICP-248、ICP-B02、ICP-490）布局，以及未来潜在的内外部药物研发，公司的目标是通过单药或联合疗法覆盖NHL、MM及白血病全领域，成为中国乃至全球血液瘤领域的领导者。针对DLBCL，公司积极探索多 种联合疗法。 为逐步建立在血液肿瘤领域的领导地位，全面覆盖NHL、MM及白血病板块，公司以奥布替尼 作为核心；第二款基石产品Tafasitamab联合来那度胺，已在美国及欧洲获批上市用于复发或难 治性DLBCL；加速研发涵盖多种重要的血液肿瘤靶点（例如BCL-2、CD20xCD3、E3 Ligase及CCR8） 的多种药物；已在中国建立高效且专注的商业化团队。针对市场潜力巨大的 DLBCL，公司着力于 差异化竞争策略，包括核心产品奥布替尼、Tafasitamab、BCL-2及E3 Ligase及各种联合用药的 探索，以期为各阶段DLBCL患者提供更多更好的选择。 差异化策略致力于成为血液瘤领域领导者 奥布替尼用作治疗血液瘤 截至2023年8月29日，已有超过850名患者在临床试验中接受奥布替尼的治疗。奥布替尼已获得国家药监局附条件批准上市用于治疗复发或难治性CLL/SLL、复发或难治性MCL，同时奥布替尼获得NMPA批准用于治疗复发或难治性MZL，成为截至目前中国首个且唯一获批针对MZL适应症的BTK抑制剂。此外，仍有多项注册性临床在中国及海外同时进行中。临床数据显示，奥布替尼的高选择性及卓越的靶点占有率，使其拥有更好的安全性和有效性，尤其是至今无报告房颤病例的严重不良事件（AE）（3级或以上）。 奥布替尼用作治疗复发或难治性MZL MZL是一种惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，是中国第二高发的淋巴瘤，占所有淋巴瘤的8.3%，主要影响中老年人。MZL 的年发病率在全球范围内逐年增加。一线治疗后，复发或难治性 MZL 患者缺乏有效的治疗选择。 2023年4月，奥布替尼获得NMPA批准用于治疗复发或难治性MZL，成为截至目前中国首个且唯一获批针对MZL适应症的BTK抑制剂。2023年6月16日，公司在第17届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）口头报告中展示了奥布替尼的最新临床数据。奥布替尼在中国复发或难治性MZL患者中展现出持续缓解的高应答率和良好的耐受性。主要终点是IRC根据Lugano 2014标准评估的ORR。 入组患者中，大部分患者处于疾病晚期，IV期患者占比75.9%。中位随访时间24.3个月，IRC评估的ORR为58.9%，中位DOR为34.3个月，中位PFS尚未达到，12个月的PFS率和OS率分别为82.8%和91%。治疗耐受性良好，大多数TRAE为1-2级。 奥布替尼用作治疗复发或难治性MCL MCL是B细胞非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，由淋巴结滤泡套区B淋巴细胞恶性转化引起。MCL 最常见于中位年龄为60岁的男性，大多数患者在确诊时处于晚期。尽管一线血免疫疗法的反应率较高，多数患者仍会复发并需要后续治疗。复发或难治性 MCL 尚无标准疗法，FDA 批准的疗法仍然有限，CR率低，缓解时间短，老年患者的安全性和耐受性较差。 2023年5月2日，血液学顶级刊物《Blood》子刊《Blood Advances》（也是美国血液学会杂志）,发表了奥布替尼在复发或难治性MCL患者中的临床研究结果。期刊结论是奥布替尼在长期随访后针对复发或难治性MCL患者显示出显著疗效和良好的耐受性。 合计共有106名患者入组，截至2023年6月9日，中位随访时间46.98个月。当以传统的计算机断层扫描（CT）方法测量时，经研究者评估，ORR为83%，CR为35.8%，CRu为3.8%，PR为43.4%。患者实现快速应答。中位DOR与PFS分为别25.79个月和24.94个月，中位OS为56.21个月。奥布替尼表现出良好的耐受性与安全性数据。 在美国，针对复发或难治性MCL的全球注册性II期临床试验的患者招募经已于2023年上半年完成，预计于2024年上半年提交NDA。此前奥布替尼已获FDA授予突破性疗法认定（BTD）。 公司在美国、中国及其他国家和地区复发或难治性MCL患者中已证明奥布替尼具有类似的疗效和安全性。 奥布替尼用于CLL/SLL一线治疗 这是一项随机、多中心、开放性的III期研究，本次研究的主要终点是IRC评估的PFS。2023年上半年该研究已完成患者招募。公司预计2024年提交NDA。 奥布替尼用于DLBCL-MCD亚型一线治疗 公司已明确了DLBCL（全球最大的NHL亚型，在全球有超过100万名患者）的差异化竞争策略，并通过选定MCD亚型，启动公司对DLBCL一线治疗的研究。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期研究，评估奥布替尼联合R-CHOP对比安慰剂联合R-CHOP用以治疗MCD亚型的初治DLBCL患者的疗效及安全性。主要终点是IRC所评估的PFS。该项研究目前正在中国45个临床试验中心招募患者。 约有40%的DLBCL患者最终会发展到难治/复发。对此，异质遗传畸变背景被认为是根本原因之一。近期研究更加支持具有遗传原理的R-CHOP+X可能会在多种新型药物之间提供协同作用。在已分类的亚型中，MCD 亚型主要依赖B 细胞受体NF-KB 活化路径，这表明该患者亚组可能对BTK抑制剂更为敏感。临床前模型还证实，由于诱导性T细胞激酶（ITK）抑制作用较小，奥布替尼保留了由CD20抗体所诱导并由NK细胞及抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。由于高激酶选择性而提高的安全性也使奥布替尼成为联合治疗中更好的候选药物。这些特性为公司探索奥布替尼联合R-CHOP以改善MCD亚型DLBCL的治疗效果提供了合理依据。 于2022年6月，公司在美国临床肿瘤学会（ASCO）上发布了有关奥布替尼与R-CHOP联合治疗MCD DLBCL患者的真实世界数据。研究招募了14名MCD DLBCL患者。所有患者每天一次接受150毫克的奥布替尼治疗。其中，8名患者以R-CHOP或R-EPOCH作为一线治疗，6名患者以RICE、R-CHOP或R2作为二线治疗。一线和二线患者的CR分别为75%及66.67%。报告的不良事件通常可控，并在支持性治疗后很快得到缓解。初步结论为，包含奥布替尼的方案在MCD亚型DLBCL患者中展示令人鼓舞的疗效，具备良好的耐受性及安全性。一项注册性III期临床试验正在进行中，可能为MCD亚型DLBCL患者提供新的潜在治疗选择。 奥布替尼用于治疗复发或难治性CLL/SLL 这是一项开放性、多中心的II期研究，旨在评估复发或难治性CLL/SLL患者每天口服150毫克奥布替尼后的安全性及有效性。试验共招募了80名复发或难治性CLL/SLL患者。根据2023年6月26日的数据，中位随访时间为52.4个月，42.5%的患者仍在研究治疗中。研究者评估的ORR为93.8%，CR为30%。达到首次应答的中位时间为1.84个月。DOR及PFS的中位时间分别为52个月和50个月。相似的中位随访时间，奥布替尼对于治疗复发或难治性CLL/SLL显示出远高于其他BTK抑制剂的CR。长期随访并未发现其他安全问题，与先前报导的安全性结果相似，大多数AE为轻度至中度。 在美国，公司正在评估奥布替尼治疗NHL的篮式试验，四名接受过其他BTK抑制剂治疗的可评估复发或难治性CLL/SLL患者中，曾分别接受过（包括但不限于）伊布替尼、Gazyva、FCR（利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺）和来那度胺等治疗，由于药物副作用或疾病进展停止原本治疗，接受奥布替尼治疗后，DOR为7.16至11.07个月。在3个周期治疗后，其中三人达到PR/PR-L，而另一人达到SD，ORR为75%，而DCR为100%，表明奥布替尼对过往BTK抑制剂不耐受或复发的CLL/SLL患者有很好的疗效。 奥布替尼用于DLBCL-非GCB亚型一线治疗 2023年6月12日，公司在欧洲血液学协会（EHA）2023年年会上公布了奥布替尼联合R-CHOP一线治疗非GCB DLBCL患者的ORIENT研究结果。 该研究旨在探索对于初治非GCB DLBCL患者，在奥布替尼联合利妥昔单抗诱导治疗获益后，再接受奥布替尼联合R-CHOP方案治疗的有效性和安全性。 初步研究结果表明，奥布替尼联合利妥昔单抗方案在初治非-GCB DLBCL患者短期诱导治疗中，获得高应答率。获益于奥布替尼联合利妥昔单抗方案治疗的患者，继续接受奥布替尼联合R-CHOP治疗后，达到了更高的完全缓解率，并展现了良好的安全性。 此外，针对 DLBCL，公司布局了包括奥布替尼、Tafasitamab(CD19)、ICP-B02(CD3xCD20)及ICP-490（E3 Ligase）等，通过单药或联合用药，将为不同阶段DLBCL患者提供多种选择。相关临床试验的更多细节将在下文药物进展中叙述。 奥布替尼治疗复发或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤（复发或难治性pCNSL） 公司在EHA2023年年会期间，公布了无化疗联合治疗方案（奥布替尼、泊马度胺、利妥昔单抗序贯高剂量甲氨蝶呤）治疗新诊断的pCNSL患者的II期研究初步结果。 这是首个在化疗前采用靶向药联合疗法治疗新诊断的pCNSL的研究。奥布替尼、泊马度胺和利妥昔单抗联合治疗方案展现了较高的 ORR 和良好的耐受性，展现了无细胞毒性一线治疗 pCNSL的潜力。 复发或难治性pCNSL患者的生存机会仍然渺茫，并无已批准的疗法或广泛接受的标准疗法。 由研究者发起的奥布替尼治疗复发或难治性 pCNSL 的研究于 2022 年公布了结果，显示基于奥布替尼的治疗方案对初治pCNSL（ND pCNSL）及复发或难治性CNSL具有很好的疗效。奥布替尼联合免疫化疗在初治pCNSL患者中的ORR及CR分别为88.9%至100%及53.9%至61.8%。绝大多数初治pCNSL患者对奥布替尼加传统免疫化疗的联合治疗反应良好，超过一半患者达到CR。上述研究中尚未到达mPFS，6个月PFS为63.6%至100%。 在复发或难治性pCNSL患者中，大约60%的复发或难治性CNSL患者达到缓解，ORR为60%至86.7%，其中大多数缓解者达到CR。mPFS为9.8个月，与过往取得的约3个月的mPFS相比有了显著改善。 BCR信号增强的患者，尤其是MYD88突变的患者展示出更好的疗效，这与奥布替尼的MOA一致。奥布替尼具有优良的血脑屏障渗透性，每天口服150毫克使得中位脑脊液浓度为21.6纳克/ 毫升，中位血脑屏障渗透率为58.6%。 奥布替尼联合免疫化疗具有耐受性和可控性。这些研究中观察到的安全性与之前临床试验的结果一致。至今，尚未在pCNSL患者中观察到新的安全问题。 奥布替尼的联合疗法 BTK抑制剂与CD20单抗联合用药的成功关键，不仅需要每种药物通过其独特的作用机制发挥作用和提升肿瘤抑制效果，即由BTK抑制剂抑制B细胞信号通路，以及需要CD20抗体通过补体依赖性细胞毒性（CDC）、ADCC/ADCP及直接诱导细胞凋亡来杀死肿瘤细胞；同时还要避免组合药物之间的显著排斥。然而，其他BTK抑制剂对白细胞介素2（IL-2）-ITK的脱靶抑制可能导致NK细胞效应活性受损，以致利妥昔单抗的 ADCC 功能降低，联合疗法的药效大大减弱(Mol Ther Oncolytics 21:158-170；2021）。 奥布替尼是一种新型BTK抑制剂，对BTK具有高选择性，无ITK活性。近期一项研究表明，在几个B细胞肿瘤模型中，奥布替尼联合利妥昔单抗可以很好地保留或增强利妥昔单抗（CD20单抗）的ADCC活性，并增强体外和体内肿瘤杀伤药效（Mol TherOncolytics 21:158-170；2021）。 噬作用（ADCP）活性。同时，在 CD19 抗体 Tafasitamab 联合奥布替尼的实验中也发现类似的情 况。 上图显示抗CD20抗体奥妥珠单抗(obinutuzumab)的ADCC 及ADCP活性被奥布替尼很好地保留，但被伊布替尼显著抑制。 总结而言，奥布替尼独特的选择性而带来的安全性优势，使之成为联合用药的最佳选择。公司相信奥布替尼联合CD20/CD19抗体的组合将使B细胞淋巴瘤患者，尤其是复发或难治的患者获益。 公司正在探索奥布替尼联合 CD20 单抗用于治疗 B 细胞淋巴瘤的联合疗法。公司亦在探索奥布替尼联合Tafasitamab/来那度胺在NHL中的疗效。 ICP-B04(Tafasitamab) Tafasitamab联合来那度胺的疗法获正式纳入2022年CSCO指南，列为治疗不适合作ASCT的复发或难治性DLBCL成年患者的二级推荐方案。该指南进一步建议复发或难治性DLBCL患者选择其他与CHOP没有交叉耐药的药物，即二线方案或个体化方案。 患者可及性方面，截至2023年8月29日，Tafasitamab已获上海、河北、海南、苏州等23个省市纳入境外特殊药品商保目录。 Tafasitamab II期桥接注册性临床试验正在进行中，以支持在中国大陆地区获批。这是一项单组、开放性、多中心的II期临床研究，旨在评估Tafasitamab联合来那度胺治疗复发或难治性DLBCL患者的安全性及有效性，主要终点为ORR，次要终点为DCR、DoR、PFS、TTP、反应时间（TTR）、OS及安全性等。截至2023年8月29日，患者招募已完成，公司预计在2024年上半年于中国大陆地区提交NDA。 Tafasitamab 获美国 FDA 及欧洲药品管理局 EMA 批准与来那度胺联合用于治疗复发或难治DLBCL成人患者，包括由低度恶性淋巴瘤引起的DLBCL及不适合ASCT的患者。在美国的快速评审获批乃基于II期L-MIND研究，57.5%ORR(40%CR)及33.5个月的mOS，43.9个月的mDoR显示该药物有更好且可能更持久的疗效。Tafasitamab 是美国第一个获批用于 DLBCL 的二线疗法。 Tafasitamab有潜力成为B-NHL的另一种基础疗法。在RE-MIND2试验（一项回顾性的患者分析）中，与R2方案相比，Tafasitamab加来那度胺显示OR及ORR均有显著改善。 在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，Tafasitamab 联合来那度胺疗法已获批作为先行项目使用。2022年7月22日，Tafasitamab联合来那度胺正式处方，该处方意味着Tafasitamab首次在中国用于患者治疗。2022年末，Tafasitamab联合来那度胺疗法已获中国香港卫生署批准用于不符合 ASCT 条件的复发或难治性 DLBCL 成年患者。Tafasitamab 在大湾区的先行使用已获得批准。 ICP-248 ICP-248是一款新型口服高选择性BCL2抑制剂，BCL2是细胞凋亡通路的重要调控蛋白，其表达异常与多种恶性血液肿瘤的发生发展相关。ICP-248通过选择性地抑制BCL2，恢复肿瘤细胞程序性死亡机制，从而发挥抗肿瘤疗效。然而，由于对现有 BCL-2 抑制剂的耐药性几乎是不可避免酶的影响，公司开发了更适合联合用药的 ICP-248。鉴于奥布替尼卓越的安全性及疗效，公司相信ICP-248与奥布替尼联用，将可能克服现有BCL-2抑制剂的耐药性。公司计划ICP-248与奥布替尼联合用药用于治疗CLL，DLBCL和其他恶性血液肿瘤。截至目前，中国大陆地区I期临床试验正在进行，旨在评估 ICP-248 在中国复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤（主要包括复发或难治性CLL/SLL及复发或难治性MCL与其他NHL）中的安全性及初步疗效。初步结果显示了ICP-248优于其他BCL-2抑制剂的良好安全性，以及相对低剂量高暴露量下良好的PK数据。截至目前，4例患者完成给药，在可评估的3名患者中，2例达到CR并实现uMRD。研究结果将支持ICP-248联合奥布替尼用于一线 CLL/SLL 的治疗，ICP-248 将成为公司全球化战略的重要组成和最佳联用药物。 目前患者招募正在进行中，公司预计2026年提交NDA。 ICP-B02(CM355) ICP-B02是公司与康诺亚共同开发的一款用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的CD20xCD3双特异性抗体，可通过单药或联用的方式给药。在临床前研究中，与主要竞品相比，其展现出了更强的TDCC活性，细胞因子释放更少。 公司正在中国进行一项 I/II 期临床试验，以评估 ICP-B02 在静脉输注(IV)制剂或皮下(SC)制剂中治疗复发╱难治性非霍奇金淋巴瘤的安全性、耐受性、PK 及初步抗肿瘤活性。目前 IV 制剂已完成，SC制剂已完成第1队列，并未观察到DLT。IV制剂与SC制剂的初步数据均显示ICP-B02对于FL患者与DLBCL患者具有良好的疗效。公司正在设计进一步的临床试验方案。 ICP-490 ICP-490是创新口服下一代CRBN E3连接酶调节剂，靶向免疫调节药物（IMiD），通过靶向蛋白质降解（TPD）调节免疫系统和其他生物靶标。 通过特异性结合CRL4CRBN-E3连接酶复合物，ICP-490诱导转录因子的泛素化降解，包括IKZF1（Ikaros）和IKZF3（Aiolos）。在体内药效研究中，ICP-490在MM和DLBCL异种移植模型中体现出良好的抗肿瘤作用。ICP-490在体外和体内药效研究中克服了对前几代CRBN调节剂的获得性耐药。此外，ICP-490通过增强ADCC活性，在临床前研究中与CD38抗体daratumumab展现出协同作用，为临床联合治疗提供了科学依据。 2023年4月18日，公司在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上口头展示了ICP-490的初步数据。细胞活力测定显示，ICP-490对MM和NHL（包括DLBCL）细胞系显示了良好的体外疗效，在来那度胺耐药细胞系中也表现出优异的抗增殖活性，对正常人体细胞未显示出细胞毒性。 体内疗效研究进一步证实了ICP-490对MM和DLBCL小鼠模型的有效性。 ICP-490 的免疫调节活性已在单克隆抗体的组合治疗中得到证实，低剂量的 ICP-490 稳步诱导IL-2和粒酶B，并极大提高CD38单抗Daratumumab在MM中的疗效。对于NHL，ICP-490与BTK抑制剂奥布替尼联合使用时显示出协同杀伤肿瘤的作用。 ICP-490在血液瘤领域具有巨大的潜力，包括在MM的早期治疗中取代目前的IMiD，并与现有标准疗法联合用药，用于治疗MM和NHL。 截至2023年8月29日，ICP-490针对复发或难治性MM的I期剂量递增研究正在推进至第2剂量组。第1剂量组中，在外周CD3+ T细胞与B细胞中观察到PD生物标志物Aiolos(IKZF3)与Ikaro(IKZF1)的降解，并在停止给药期间恢复至基线水平。初步数据显示通过外周T细胞亚群激活实现的免疫调节活性。ICP-490相比Iberdomide更加有效，并且克服了对前几代CRBN调节剂的获得性耐药，显示出彻底改变MM治疗方法以及通过单药或联合疗法用于其他肿瘤的巨大潜力。 ICP-B05(CM369) ICP-B05 是一种抗 C-C 基序趋化因子受体 8(CCR8)单克隆抗体，是由公司与康诺亚共同开发的一种潜在同类首创药物，可作为单一疗法或联合其他疗法用于治疗各种癌症。研究发现作为一种在肿瘤浸润的调节性T细胞(Treg)上特异性高表达的趋化因子受体，ICP-B05与Treg上的CCR8特异结合，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用清除免疫抑制性Treg，以解除TME中的肿瘤抑制，而不对外周组织产生影响。ICP-B05有潜力选择性清除肿瘤微环境中的Treg，比其他免疫疗法更具特异性，并有望通过协同现有管线增强公司实体瘤领域实力。 公司正在进行一项开放性、多中心的I期临床试验，以评估ICP-B05在晚期实体瘤受试者中据显示了高靶点占有下良好的药代动力学特性，I 期剂量递增试验仍在进行中。公司将在收集单 药治疗安全性数据后，探索ICP-B05与包括免疫检查点抑制剂在内的其他免疫疗法在不同适应症 的联合用药。通过直接耗竭表达 CCR8 的肿瘤 T 细胞，ICP-B05 可能用于治疗 NHL。针对 NHL 的 ICP-B05的IND申请于2023年3月获得批准。 2. 开发针对B细胞信号通路异常及T细胞通路异常的自身免疫性疾病药物 公司在透过B细胞及T细胞通路研发自身免疫疗法的全球前沿靶点，通过强大的研发能力， 提供同类首创或同类最佳的疗法，以满足在全球及或区域市场中具有广阔市场潜力的未满足的临 床需求。 自身免疫性疾病开发策略 在自身免疫性疾病领域，凭借奥布替尼良好的安全性、选择性、穿透血脑屏障能力，公司将积极探索奥布替尼治疗多种由于B细胞信号通路异常引起的自身免疫性疾病。基于SLE的IIa期临床试验的积极结果，公司相信奥布替尼可能成为潜在治疗SLE的同类首创BTK抑制剂，并已在中国启动 IIb 期临床试验。奥布替尼治疗RMS全球多中心II 期临床中期分析显示所有治疗组均达到主要重点，奥布替尼治疗RMS取得PoC。此外，公司正在推进其他自身免疫性疾病适应症（包括ITP、NMOSD）的II期临床试验，并进一步探讨对CSU的潜在疗效。 针对T细胞信号通路异常引起的自身免疫性疾病，公司正在开发两款TYK2抑制剂ICP-332及ICP-488，根据两款化合物选择性不同，公司将差异化布局AD、银屑病、SLE、LN、CD、UC等适应症。 通过奥布替尼覆盖B细胞信号通路异常引起的自身免疫性疾病，通过ICP-332,ICP-488覆盖T 细胞信号通路异常引起的自身免疫性疾病，以及通过联合用药应对诸如 SLE 等复杂成因的适应症，公司有信心将为多种自身免疫性疾病提供有效的解决方案。 （1）B细胞通路－奥布替尼用于治疗自身免疫性疾病 BTK是TEC家族成员，在B淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞、单核细胞及中性粒细胞中表达，是BCR信号通路中的关键激酶，可调节B细胞增殖、存活、分化及细胞因子表达。BTK相关信号通路的异常激活可介导自身免疫性疾病。BTK 已成为自身免疫性疾病新的热门治疗靶点。由于奥布替尼的高靶点选择性及良好的安全性，公司正评估将奥布替尼用作治疗多种自身免疫性疾病的 新型疗法。 奥布替尼用于治疗ITP ITP也被称为免疫性血小板减少性紫癜，是一种获得性免疫介导的疾病，其特征是外周血血小板 计数减少，导致瘀伤和出血的风险增加。ITP主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失。这种因 自身抗体和细胞毒性T淋巴细胞导致的免疫不耐受将使血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足。 全球ITP患者达数十万人，其中美国发病率为每10万人23.6例，中国发病率为每10万人 9.5例。现有疗法，包括皮质类固醇、血小板生成素受体激动剂、CD20单抗和脾酪氨酸激酶抑制剂 缺乏长期耐受性或持续缓解。对一线疗法应答不足的患者迫切需要创新、安全、有效的疗法。BTK 是B细胞受体信号通路中的关键激酶，对活化B淋巴细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞以及在ITP 病理过程中产生抗体至关重要。全球还没有BTK抑制剂被批准用于治疗ITP患者。奥布替尼具有 良好的靶点选择性及安全性，具备潜力成为ITP患者的新型治疗选择。 开发进展 2023年上半年，公司完成奥布替尼治疗ITP的II期临床试验。这是一项随机、多中心、开放标签的II期研究，旨在评估奥布替尼在持续性或慢性原发ITP成人患者中的疗效和安全性，以9 提供数据基础用于III期研究设计，包括剂量选择等。主要终点为血小板计数为50×10/L的受试者的占比（血小板计数应至少连续检测2次，间隔至少7天）。 公司已完成奥布替尼治疗ITP的PoC，中国注册性III期临床试验正在进行中。 2023年6月12日，奥布替尼治疗ITP的II期临床试验PoC数据口头发表于欧洲血液学协会（EHA）2023年年会。截至2023年2月6日，33名患者完成入组。50毫克QD组与30毫克QD组均在奥布替尼治疗ITP的过程中表现出良好的安全性。50毫克QD组患者疗效更好，特别是其中对糖皮质激素(GC)或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)敏感的患者。 所有患者36.4%(33名患者中的12名)达到主要终点,50毫克组患者40%达到主要终点(15名患者中的6名)；在12名达到主要终点的患者中，83.3%(12名患者中的10名)的患者实现了持久9 缓解（14-24 周期间6次就诊中至少有4次血小板计数≥50x10/L）；22名对糖皮质激素(GC)或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)敏感的患者中：50毫克组，75.0%达到主要终点（8名患者中的6名）。 奥布替尼在ITP治疗中表现出良好的安全性，所有TRAE均为1级或2级。 II期数据证明了奥布替尼在ITP中的PoC，支持公司进一步推进研发项目。鉴于BTK抑制剂 在ITP中展出的优势，如巨噬细胞介导的血小板破坏减少和致病性自身抗体减少，公司将奥布替 尼定位为治疗获得性免疫缺陷病（AID）的一线BTK抑制剂。 奥布替尼用于治疗SLE 奥布替尼通过与BTK结合来抑制BCR信号级联反应，从而阻止自身免疫性疾病中B细胞的增 殖和活化。临床前数据表明，奥布替尼在SLE小鼠模型中对改善肾功能、抑制关节炎和减轻炎症 具有剂量依赖性作用。 SLE的产生原因包括家族史、激素、不健康的生活方式、环境因素、药物和感染。预计到2025 年，中国SLE患者人数将达到106万人，2020年至2025年复合年增长率为0.7%，到2030年将达 到约109万人，2025年至2030年复合年增长率为0.5%。 开发进展 在中国，奥布替尼对SLE的IIa期临床试验取得积极结果。详细资料于2022欧洲风湿病学协 会联盟（EULAR）的口头报告中展示。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索临床研究，旨 在评估奥布替尼在轻度至中度SLE患者中的安全性和耐受性。接受标准治疗的患者随机按1:1:1:1 的比例，连续12周每天一次接受口服奥布替尼50毫克、80毫克、100毫克剂量或安慰剂。 II期结果表明，奥布替尼在所有剂量下均具有良好的安全性与耐受性。在接受奥布替尼治疗 的可评估患者中均观察到剂量依赖性疗效。以安慰剂治疗、每天服用50毫克、80毫克及100毫 克奥布替尼的患者，第12周的SRI-4应答率分别为35.7%、50.0%、61.5%及64.3%。使用奥布替 尼治疗可使免疫标志物指标改善，降低蛋白尿水平，令免疫球蛋白G减少及补体C3和C4增加。 Phase IIa SRI-4 12个星期应答率 基于IIa期结果，公司正在中国40个临床试验中心为IIb期临床试验招募患者，患者招募工作已于2023年第二季度开始。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的IIb期研究，旨在评估奥布替尼在成年SLE患者中的疗效及安全性。该试验的目的是评估奥布替尼在SLE受试者中的疗效，并评估对中度至重度SLE受试者的安全性、耐受性和对生活质量的影响。接受标准治疗的患者以1:1:1的比例随机分配于每天一次接受口服奥布替尼的50毫克、75毫克剂量或安慰剂，持续48周。主要终点将关注SRI-4应答率，其他次要终点包括但不限于SRI-4应答率、补体C3、补体C4及抗dsNDA抗体水平相对于基线的变化等。公司计划对50%患者进行48周中期数据分析，预计在12个月内完成患者入组。 SLE的药物开发非常复杂且具有挑战。参考两种BTK抑制剂报告的临床结果（evobrutinib与 fenebrutinib），未观察到对疾病进展的显著影响（Ringheim,G.E.,Wampole,M.,&Oberoi,K.(2021) Frontiers in immunology,12,662223）。奥布替尼有潜力成为首个有效治疗SLE患者的BTK抑制剂，其口服给药相比常用的注射SLE药物具有明显的优势。 奥布替尼用于治疗MS 开发进展 ICP-CL-00112 是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球 II 期临床研究，旨在评估奥布替尼在 RMS患者中的疗效、安全性、耐受性、药代动力学和生物活性。目前所有入组患者均已完成24周 治疗的核心部分并进入开放性扩展（OLE）阶段。 公司MS全球II期临床试验的24周数据与此前公布的12周数据保持了相同的疗效性与安全 性，三个治疗组均以剂量依赖的方式（C driven）达到主要终点。在4周的治疗后，三个治疗组 max 均显示出Gd+ T1累计新发病灶数量受控，疗效持续到24周。与安慰剂组（在第12周改变为奥布 替尼50mg QD）相比，80毫克QD组Gd+ T1累计新发病灶数量在第24周降幅达92.3%。相较于其 他已获批或研发中的MS疗法，这一数据处于领先地位。 24周Gd+ T1累计新发病灶修正后平均累计数量 (PHS Population, N=115) 80毫克QD组Gd+ T1累计新发病灶数量减少率最高，24周内病变控制效果最好，肝脏相关TEAEs发生率最低，展现出其作为MS领先疗法的潜力。共计报告两例ALT/AST>8xULN，其中一例位于50毫克BID组，另一例位于50毫克QD组。80毫克QD组的安全性与安慰剂组相似。公司目前正在与FDA紧密沟通，以解除部分临床搁置。 截至目前，所有的MS可用DMT药物均具有潜在的肝毒性作用。根据FDA网站上的信息与文献1 报道 ，除已终止使用的药物外，目前共有26种药物获批准用于治疗MS。其中24种的标签或说明书中明确标明药物引起的肝毒性，如肝损伤、肝功能损害、肝毒性、自身免疫性肝炎、HBV再激活及药物性肝损伤等，其余药物标签均含有肝酶升高的不良作用。 据文献报道，MS 治疗药物获批上市后，患者使用过程中通常需要进行肝功能及 ALT 的监测。 下表列示一些MS治疗药物相关的肝功能及ALT监测要求及频率。
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