[中报]君实生物(688180):君实生物2023年半年度报告
原标题:君实生物:君实生物2023年半年度报告 重要提示 一、 本公司董事会、监事会及董事、监事、高级管理人员保证半年度报告内容的真实性、准确性、完整性，不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并承担个别和连带的法律责任。 二、 重大风险提示 生物医药行业具有研发周期长、投入大、风险高的特点。公司在报告期内不断丰富产品管线，持续探索药物的联合治疗，快速推进现有临床项目的开展和储备研发项目的开发，营业收入尚不能覆盖研发费用及其他开支，报告期内公司尚未实现盈利。 报告期内，公司在创新药物的发现、研发、生产和商业化等方面皆有源头创新性、突破性进展，现金流情况良好，公司核心管理层及研发团队稳定。随着更多在研产品逐步实现商业化以及已上市产品更多适应症的拓展，公司的持续经营能力将不断提升。 公司致力于创新疗法的发现、开发和商业化。公司积极布局覆盖多项疾病治疗领域的在研产品管线，未来仍将维持相应规模的研发投入用于在研产品的临床前研究、全球范围内的临床试验以及新药上市前准备等药物开发工作。同时，公司新药上市申请等注册工作、上市后的市场推广等方面亦将带来与之相对应的费用支出，均可能导致短期内公司亏损进一步扩大，从而对公司日常经营、财务状况等方面造成不利影响。报告期内，公司的主营业务、核心竞争力未发生重大不利变化。 公司已在本报告详细阐述在生产经营过程中可能面临的各种风险因素，敬请参阅“第三节 管理层讨论与分析”之“五、风险因素”相关内容。 三、 公司全体董事出席董事会会议。 四、 本半年度报告未经审计。 五、 公司负责人熊俊、主管会计工作负责人许宝红及会计机构负责人（会计主管人员）蔡婧吾声明：保证半年度报告中财务报告的真实、准确、完整。 六、 董事会决议通过的本报告期利润分配预案或公积金转增股本预案 公司报告期内无半年度利润分配预案或公积金转增股本预案。 七、 是否存在公司治理特殊安排等重要事项 □适用 √不适用 八、 前瞻性陈述的风险声明 √适用 □不适用 本半年度报告包含涉及重大风险及不确定因素的前瞻性陈述。本半年度报告纳入的全部陈述（历史事实陈述除外），包括有关公司策略、未来营运、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划、管理目标及预期增长的陈述，均属前瞻性陈述。该等陈述涉及已知及未知风险、不确定因素及其他重要因素，可能导致公司的实际业绩、表现或成果与前瞻性陈述表达或暗示的任何未来业绩、表现或成果有重大差异。前瞻性陈述通常可以使用（包括但不限于）“旨在”、“预计”、“相信”、“可以”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“目标”、“有意”、“或会”、“正在进行”、“计划”、“潜在”、“预知”、“预测”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将”、“假设”等词汇或此类词汇的否定形式或类似旨在识别前瞻性陈述的措辞或表达，但并非所有前瞻性陈述均包含此类识别词汇。该等前瞻性陈述包括但不限于关于下列各项的陈述：公司成功商业化已获批药物、获批其他适应症及在其他地区获得批准的能力；公司成功开发及商业化授权许可药物、候选药物以及公司可能授权许可的任何其他药物及候选药物的能力；公司进一步推广销售及营销的能力以及推出及商业化新药物（如获批准）的能力；公司维持及拓展药物及候选药物（如获批准）监管批准的能力；公司药物及候选药物（如获批准）的定价及报销；公司临床前研究、临床试验以及研发项目的启动、时间表、进展及结果；公司推动候选药物进入并成功完成临床试验及取得监管批准的能力；公司对临床阶段候选药物成功的依赖；公司递交监管申请以及获批的计划、预期里程碑、时间表或可能性；公司业务模式及有关公司业务、药物、候选药物及技术的战略计划的实施情况；公司（或公司的许可方）就覆盖公司药物、候选药物及技术的知识产权建立及维持的保护范围；公司在不侵害、盗用或以其他方式侵犯第三方知识产权及专有技术的情况下经营业务的能力；与执行或保护知识产权不受侵犯、盗用或违反、产品责任及其他索赔相关的成本；中国、美国、英国、瑞士、欧盟及其他司法管辖区的监管环境与监管发展；公司就开支、收入、资本需求及额外融资需求所作估计的准确性；战略合作及许可协议的潜在益处及公司达成战略安排的能力；公司维持及订立合作或许可协议的能力；公司对由第三方进行药物开发、生产及其他服务的依赖；公司生产及供应或已生产及供应用于临床开发的候选药物及用于商业销售的药物的能力；公司药物及候选药物（如可获批）市场准入、接受、定价及报销的比率及程度；公司竞争对手及行业的发展，包括竞争疗法；公司药物及候选药物的潜在市场规模及公司服务此类市场的能力；公司有效管理增长的能力；公司吸引及留住符合资格员工及关键人员的能力；有关未来收入、招聘计划、重要里程碑、费用、资本开支、资本需求及股份表现的陈述；公司在香港联交所上市的普通股和在科创板上市和交易的人民币股份的未来交易价格，以及证券分析师的报告对该等价格的影响；及其他风险和不确定因素，包括“第三节 管理层讨论与分析”之“五、风险因素”的相关内容。 该等陈述涉及风险、不确定性及其他因素，可能导致实际业绩、生产水平、表现或成果与此前瞻性陈述表达或暗示的情况存在重大差异。鉴于上述不确定性，广大投资者不应过度依赖该等前瞻性陈述。实际结果或事件可能与公司于前瞻性陈述中披露的计划、意愿及期望存在重大差异。公司的前瞻性陈述主要基于公司对未来事件及趋势的当前预期及预测，公司认为该等未来事件及趋势可能会影响公司的业务、财务状况及经营业绩。公司已将可能会导致未来实际结果或事件与公司所作前瞻性陈述存在重大差异的重要因素纳入本半年度报告的风险因素中，详见本半年度报告“第三节 管理层讨论与分析”之“五、风险因素”。公司的前瞻性陈述并不反映公司可能进行的任何未来收购、合并、处置、合营或投资的潜在影响。 除非适用法律另有要求，公司不承担任何因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的义务。 本半年度报告包含公司自行业刊物及第三方调研中取得的统计数据及其他行业和市场数据。 尽管行业刊物及第三方调研并不保证有关资料的准确性或完整性，但行业刊物及第三方调研通常表明他们的数据来源可靠。尽管公司认为行业刊物及第三方调研可靠，但是广大投资者不应过度依赖该等资料。 九、 是否存在被控股股东及其他关联方非经营性占用资金情况 否 十、 是否存在违反规定决策程序对外提供担保的情况？ 否 十一、 是否存在半数以上董事无法保证公司所披露半年度报告的真实性、准确性和完整性 否 十二、 其他 □适用 √不适用 目录 第一节 释义 ..................................................................................................................................... 6 第二节 公司简介和主要财务指标 ................................................................................................. 8 第三节 管理层讨论与分析 ........................................................................................................... 11 第四节 公司治理 ........................................................................................................................... 46 第五节 环境与社会责任 ............................................................................................................... 47 第六节 重要事项 ........................................................................................................................... 52 第七节 股份变动及股东情况 ....................................................................................................... 74 第八节 优先股相关情况 ............................................................................................................... 81 第九节 债券相关情况 ................................................................................................................... 81 第十节 财务报告 ........................................................................................................................... 82
第一节 释义 在本报告书中，除非文义另有所指，下列词语具有如下含义：
第二节 公司简介和主要财务指标 十三、 公司基本情况
十四、 联系人和联系方式
十五、 信息披露及备置地点变更情况简介
十六、 公司股票/存托凭证简况 (一) 公司股票简况 √适用 □不适用
(二) 公司存托凭证简况 □适用 √不适用 十七、 其他有关资料 √适用 □不适用
十八、 公司主要会计数据和财务指标 (一) 主要会计数据 单位：元 币种：人民币
(二) 主要财务指标
公司主要会计数据和财务指标的说明 √适用 □不适用 1、本期营业收入较去年同期减少 2.76亿元，下降 29.21%。公司营业收入主要来源于药品销售收入、技术许可收入及特许权收入等，报告期内药品销售收入大幅增加，但与礼来制药、Coherus的合作协议相关的许可收入及特许权收入减少，故本期营业收入同比下降。 2、本期经营活动产生的现金流量净额较上年同期相比，净流出增加，主要系上年同期收到与礼来制药合作的 JS016（埃特司韦单抗）项目海外市场里程碑款。 十九、 境内外会计准则下会计数据差异 √适用 □不适用 (一) 同时按照国际会计准则与按中国会计准则披露的财务报告中净利润和归属于上市公司股东的净资产差异情况 √适用 □不适用 单位：万元 币种：人民币
(二) 同时按照境外会计准则与按中国会计准则披露的财务报告中净利润和归属于上市公司股东的净资产差异情况 □适用 √不适用 (三) 境内外会计准则差异的说明： □适用 √不适用 二十、 非经常性损益项目和金额 √适用 □不适用 单位:元 币种:人民币
对公司根据《公开发行证券的公司信息披露解释性公告第1号——非经常性损益》定义界定的非经常性损益项目，以及把《公开发行证券的公司信息披露解释性公告第1号——非经常性损益》中列举的非经常性损益项目界定为经常性损益的项目，应说明原因。 □适用 √不适用 二十一、 非企业会计准则业绩指标说明 □适用 √不适用 第三节 管理层讨论与分析 一、 报告期内公司所属行业及主营业务情况说明 (一) 主要业务、主要产品或服务情况 1、 整体业务 公司是一家创新驱动型生物制药公司，具备完整的从创新药物的发现和开发、在全球范围内的临床研究、大规模生产到商业化的全产业链能力。 公司旨在通过源头创新来开发 first-in-class（同类首创）或 best-in-class（同类最优）的药物，通过卓越的创新药物发现能力、强大的生物技术研发能力和大规模生产能力，已成功开发出极具市场潜力的药品组合，多项产品具有里程碑意义：核心产品之一特瑞普利单抗是国内首个获得国家药监局批准上市的国产抗 PD-1单克隆抗体，已在国内获批 6项适应症，分别为用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤，既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌，含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗，联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗，以及联合培美曲塞和铂类适用于 EGFR基因突变阴性和 ALK阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗；公司自主研发的 tifcemalimab是全球首个进入临床开发阶段（first-in-human）的抗肿瘤抗 BTLA单克隆抗体，已获得 FDA及 NMPA同意开展 III期临床试验。 随着产品管线的不断丰富和对药物联合治疗的进一步探索，公司的创新领域已持续扩展至包括小分子药物、多肽类药物、抗体药物偶联物（ADCs）、双特异性或多特异性抗体药物、核酸类药物等更多类型的药物研发，以及针对癌症、自身免疫性疾病等的下一代创新疗法的探索。 公司的核心团队成员均来自于行业知名机构、跨国企业或监管机构，具有良好的教育背景和丰富的研发、注册、质量管理、生产、销售与公司治理经验。依托优秀的人才储备和持续的资金投入，公司已建立全球一体化的研发流程，并于美国的旧金山、马里兰以及国内的上海及苏州都设有研发中心。公司建立了涵盖蛋白药物从早期研发到产业化的整个生命周期的完整技术体系，该体系包括多个技术平台：（1）抗体筛选及功能测定的自动化高效筛选平台、（2）人体膜受体蛋白组库和高通量筛选平台、（3）抗体人源化及构建平台、（4）高产稳定表达细胞株筛选构建平台、（5）CHO细胞发酵工艺开发平台、（6）抗体纯化工艺及制剂工艺开发与配方优化平台、（7）抗体质量研究、控制及保证平台、（8）抗体偶联药研发平台、（9）siRNA药物研发平台、TM （10）TwoGATE 。 公司拥有 2个生产基地。苏州吴江生产基地已获 GMP认证，拥有 4,500L（9*500L）发酵能力。上海临港生产基地按照 CGMP标准建设，目前产能 42,000L（21*2,000L）。国家药监局已批准上海临港生产基地可与苏州吴江生产基地同时负责生产商业化批次的特瑞普利单抗。由于规模效应，上海临港生产基地产能的扩充亦将为公司带来更具竞争力的生产成本优势，并支持更多在研项目的临床试验用药以及未来的商业化批次生产。 公司高度重视知识产权保护，设置专利部门负责境内外专利的申报与维护工作。截至报告期末，公司拥有 126项已授权专利，其中 98项为境内专利，28项为境外专利。专利覆盖新药蛋白结构、制备工艺、用途、制剂配方等，为公司产品提供充分的和长生命周期的专利保护。 截至本报告披露日，公司的研发管线情况如下： 注 1：预计埃特司韦单抗不再产生收入。 注 2：2023年 8月，公司与英派药业进行友好协商，基于公司的商业考虑，双方同意终止上海君派英实药业有限公司（以下简称“合资公司”）及 PARP抑制剂 senaparib（代号： 2、 主要产品情况 公司产品以源头创新、自主研发类生物制品为主，同时通过与国内外优秀的生物科技公司合作进一步丰富产品管线。截至本报告披露日，公司在研产品管线覆盖五大治疗领域，包括恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及感染类疾病。其中，公司正在销? ? ? 售的药物共 3项（拓益、君迈康及民得维），近 30项在研产品处于临床试验阶段，超过 20项在研产品处在临床前开发阶段。 自报告期初至本报告披露日，在研药物的重要进展如下： ? 核心产品 ? (1). 特瑞普利单抗（代号 JS001，商品名：拓益） ? 商业化发展里程碑及成就 特瑞普利单抗为公司自主研发的中国首个成功上市的国产 PD-1单抗，针对各种恶性肿瘤。 曾荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”，并获得“十二五”、“十三五”2项“重大新药创制”国家重大科技专项支持，至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过 15个适应症的 40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。截至本报告披露日，特瑞普利单抗的 6项适应症已于中国获批：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年 12月）；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年 2月）；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年 4月）；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年 5月）；联合培美曲塞和铂类适用于 EGFR基因突变阴性和 ALK阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年 9月）。报告期初至本报告披露日，新增四项适应症的 sNDA获得 NMPA的受理。此外，特瑞普利单抗还获得了《CSCO黑色素瘤诊疗指南》《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》《CSCO鼻咽癌诊疗指南》《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》《CSCO食管癌诊疗指南》《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》等推荐。 报告期内，特瑞普利单抗实现销售收入约4.47亿元，同比增长约 50%。截至报告期末，特瑞普利单抗已累计在全国超过四千家医疗机构及约两千家专业药房及社会药房销售。特瑞普利单抗纳入国家医保目录的三项适应症为黑色素瘤二线治疗、鼻咽癌三线治疗和尿路上皮癌二线治疗，其他三项已获批上市的适应症包括食管鳞癌一线治疗、鼻咽癌一线治疗、非鳞状非小细胞肺癌一线治疗虽尚未纳入国家医保目录，但在全国各地的城市商业保险中多数可进行补充报销，使患者获得多层次医疗保障，减轻患者负担，惠及更多患者。自 2022年起，公司对商业化团队持续进 行组织结构的管理优化，大幅提高了商业化团队的执行和销售效率，销售工作取得了积极的进展。 图：特瑞普利单抗注射液 ? 临床开发里程碑及成就 特瑞普利单抗在中国、美国、东南亚和欧洲等地累计开展了覆盖超过 15个适应症的 40多项临床研究，涉及肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等适应症。 特瑞普利单抗在关键注册临床研究中，除了广泛布局多瘤种的一线治疗外，也同时在肺癌、肝癌、胃癌和食管癌等适应症上积极布局围手术期治疗/术后辅助治疗，推进肿瘤免疫治疗在肿瘤患者病程早期的应用。 中国临床试验进展： ? － 2023年 2月，拓益联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于首诊 IV期或复发转移性三阴性乳腺癌患者治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III期临床研究（TORCHLIGHT研究，NCT04085276）已完成方案预设的期中分析，IDMC判定研究的主要终点达到方案预设的优效界? 值。2023年 5月，拓益联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于 PD-L1阳性（CPS≥1）的初治转移或复发转移性三阴性乳腺癌的治疗的 sNDA获得 NMPA受理。 ? － 2023年 4月，拓益联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或远处转移性肾细胞癌患者一线治疗的多中心、随机、开放、阳性药对照的 III期临床研究（RENOTORCH研究，NCT04394975）已完成方案预设的期中分析，IDMC判定主要研究终点无进展生存期（PFS，基于独立影像评估）? 达到方案预设的优效界值。2023年 7月，拓益联合阿昔替尼用于不可切除或转移性肾细胞癌患者一线治疗的 sNDA获得 NMPA受理。 ? － 2023年 5月，拓益联合依托泊苷和铂类一线治疗广泛期小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究（EXTENTORCH研究，NCT04012606）的主要研究终点达到方案 ? 预设的优效边界。2023年 7月，拓益联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗的 sNDA获得 NMPA受理。 ? － 2023年 6月，拓益联合甲磺酸仑伐替尼和 GEMOX方案对比安慰剂联合 GEMOX方案一 线治疗不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管癌（ICC）的有效性和安全性的随机、双盲、安慰 剂对照、多中心 III期临床研究（NCT05342194）完成首例患者给药。 国际化进展： － 2023年2月，特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗、特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期╱复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗的上市许可申请（MAA）获得MHRA受理。 － 2023年5月，针对特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请，FDA已经顺利完成对公司生产基地的许可前检查（Pre-License Inspection，PLI）。 学术成果发表： 自报告期初至本报告披露日，特瑞普利单抗在临床研究中取得的阶段性成果也被纳入多个国际学术会议及期刊的展示中。具体如下： － 2023年3月，特瑞普利单抗联合GEMOX、仑伐替尼治疗不可切除肝内胆管细胞癌的疗效及安全性的单中心、单臂II期临床研究结果发表于Nature旗下刊物《信号转导和靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy , STTT , IF：39.3）。 － 2023年4月，一项前瞻性II期临床研究（EC-CRT-001）在线发表于国际顶尖肿瘤学期刊抗）联合根治性放化疗在局部晚期食管鳞癌患者中的安全性和有效性，为免疫治疗在局部晚期食管癌的应用提供了最新的有力证据。 － 2023年4月，Cancer Cell（IF：50.3）在线发表了中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在晚期食管鳞癌免疫治疗方面最新的前瞻性转化研究成果。在这项研究中，徐瑞华教授团队基于JUPITER-06研究的基因测序数据，建立了以基因组特征为依据的Esophageal cancer Genome-based Immuno-oncology Classification (EGIC)分型，拓宽了晚期食管鳞癌一线“PD-1抗体+化疗”模式的生物标志物探索方向，为晚期食管鳞癌提供了新的免疫治疗决策手段。 － 2023年6月，公司携26项肿瘤免疫创新药研究成果亮相2023年ASCO年会，包括5篇口头报告，15篇壁报讨论/展示，6篇摘要展示，覆盖了肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、消化道肿瘤、尿路上皮癌、黑色素瘤等10大瘤种，获得全球关注，其中重点研究包括： ? TORCHLIGHT研究：疾病进展或死亡风险降低35%。特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗首诊 IV期或复发转移性三阴性乳腺癌的 III期研究（ TORCHLIGHT研究，NCT04085276）成果以重磅研究摘要（LBA）形式在ASCO年会的快速摘要专场上首次发布。 ? Neotorch研究：全球首个达到EFS阳性结果，疾病复发、进展或死亡风险降低高达60%。 Neotorch研究（NCT04158440）是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共纳入404例III期非小细胞肺癌患者，是全球首个抗PD-1单抗用于非小细胞肺癌围手术期（涵盖新辅助和辅助治疗）治疗公布达到EFS阳性结果的III期临床研究。 ? CHOICE-01研究：OS数据发布，非鳞状非小细胞肺癌患者中位OS达27.8个月。 CHOICE-01研究（NCT03856411）是一项将抗PD-1单抗联合化疗作为一线治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，共纳入465例无EGFR/ALK突变的晚期非小细胞肺癌初治患者。研究已多次荣登国际学术大会并获国际权威著名期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，IF：45.3）发表。 ? JUPITER-02研究：显著延长晚期鼻咽癌患者OS，3年OS率达64.5%。JUPITER-02研究（NCT03581786）是鼻咽癌免疫治疗领域首个国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合吉西他滨和顺铂一线治疗复发或转移性鼻咽癌的疗效和安全性，共纳入289例未接受过化疗的复发或转移性鼻咽癌患者。 ? PD-1抑制剂围手术期治疗局部晚期胃癌研究，病理学完全退缩/中度退缩率（TRG 0/1）的患者比例达到44.4%。该研究为国内首个PD-1抑制剂联合化疗围手术期治疗局部晚期胃癌的随机、对照研究。研究表明与单独化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗方案显著增加了达到病理学完全退缩/中度退缩率（TRG 0/1）的患者比例。 ? (2). 氢溴酸氘瑞米德韦片（代号 JT001/VV116，商品名：民得维） ? 民得维是一款新型口服核苷类抗病毒药物，能够以核苷三磷酸形式非共价结合到 SARS-CoV-2 RdRp的活性中心，直接抑制病毒 RdRp的活性，阻断病毒的复制，从而发挥抗病毒的作? 用。临床前研究显示，民得维对包括奥密克戎在内的 SARS-CoV-2原始株和突变株表现出显著? 的抗病毒作用，且无遗传毒性。民得维由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研 究所、中国科学院新疆理化技术研究所、中国科学院中亚药物研发中心/中乌医药科技城（科技 部“一带一路”联合实验室）、临港实验室、苏州旺山旺水生物医药有限公司和公司共同研发。 ? 2023年 1月 28日，民得维获得 NMPA附条件批准上市，用于治疗轻中度 COVID-19的成年 患者。本次获批主要基于一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、III期临床研究 ? （NCT05582629），旨在评价民得维在伴或不伴有进展为重症高风险因素的轻中度 COVID-19患 者中的有效性和安全性，由浙江大学传染病诊治国家重点实验室主任李兰娟院士担任主要研究者。 研究的主要终点是从首次给药至持续临床症状消失的时间，次要终点包括至持续临床症状缓解时 间、截至第 28天发生疾病进展的患者比例、SARS-CoV-2核酸和病毒载量的变化、安全性等。研 ? 究结果显示，至期中分析的数据截止日，在 1,277例随机并接受治疗的受试者中，民得维相较安 慰剂，主要终点从首次给药至持续临床症状消失（11项 COVID-19相关临床症状评分=0且持续 2 天）时间显著缩短，中位时间差达 2天；至持续临床症状缓解时间显著缩短，病毒载量较基线变 化等病毒学指标均优于安慰剂组。公司希望能够通过这款新疗法为我国乃至全球 COVID-19患者 提供效果更好、更安全的治疗选择。 ? ? 报告期内，民得维实现销售收入人民币 1.10亿元。民得维于 2023年 1月起临时性纳入医 保支付范围，2023年 4月 1日重新调整价格后继续临时性纳入医保支付范围。截至报告期末，民 ? 得维已进入超过2,200家医院，包含社区卫生服务中心、二级医院和三级医院，覆盖境内所有省 ? 份。受疫情发展趋势影响，民得维的销量在 2023年第二季度显著增长。接下来，公司将继续拓 ? ? 宽民得维的医院覆盖面，在现有医院销售队伍覆盖和招商模式结合下，推动民得维的可及性进 一步提升。 图：氢溴酸氘瑞米德韦片 (3). Tifcemalimab（代号 TAB004/JS004） Tifcemalimab是公司自主研发的全球首个进入临床开发阶段（first-in-human）的特异性针对B和 T淋巴细胞衰减因子（BTLA）的抗肿瘤重组人源化抗 BTLA单克隆抗体。Tifcemalimab已获准进入 III期临床研究阶段，另有多项联合特瑞普利单抗的 Ib/II期临床研究正在中国和美国同步开展中，覆盖多个瘤种。公司认为两者结合是一种极具前景的抗癌治疗策略，有望增加患者对免疫治疗的反应，扩大可能受益人群的范围。 2023年 6月 4日，公司在 2023年 ASCO年会上以壁报形式（摘要编号：#8579）首次展示了tifcemalimab用于广泛期小细胞肺癌的一项 I/II期临床研究初步数据，截至 2023年 3月 14日（中位随访 26.4周），在 20例疗效可评估的 I-O初治患者中，tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗的ORR为 40.0%（95%CI: 19.1-63.9），DCR为 70.0%（95%CI: 45.7-88.1）；中位 DoR为 6.9个月（95%CI：1.4-6.9），其中3例（15.0%）患者的DoR超过6个月；中位PFS为5.5个月（95%CI：1.4-6.4）。 FDA和 NMPA已同意公司开展 tifcemalimab联合特瑞普利单抗作为局限期小细胞肺癌放化疗后未进展患者的巩固治疗的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心 III期临床研究。该研究为抗BTLA单抗药物首个确证性研究，将由山东第一医科大学附属肿瘤医院院长于金明院士担任主要研究者，计划在中国、美国、欧洲等地入组 756例患者。 ? 其他已实现商业化或处于临床后期研发阶段的产品 ? (4). 阿达木单抗（代号 UBP1211，商品名：君迈康） ? ? 君迈康为公司与迈威生物及其子公司合作的阿达木单抗。君迈康作为公司第三个实现商业化的产品，曾获得“十二五”国家“重大新药创制”科技重大专项支持，上市后将为中国广大自? 身免疫疾病患者带来新的治疗选择。2022年 3月，君迈康用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎及银屑病的上市申请获得 NMPA批准，并于 2022年 5月开出首张处方。2022年 11月，君迈康? 用于治疗克罗恩病、葡萄膜炎、多关节型幼年特发性关节炎、儿童斑块状银屑病、儿童克罗恩病共五项适应症补充申请获得 NMPA批准上市。在商业化合作伙伴的持续推动下，报告期内，? 君迈康实现销售收入 6,800万元，截至报告期末，已完成 25省招标挂网，各省均已完成医保对接，2023年新准入医院 67家，累计准入医院 172家，覆盖药店 955家。 图：阿达木单抗注射液 (5). 昂戈瑞西单抗（代号 JS002） 昂戈瑞西单抗是公司自主研发的重组人源化抗 PCSK9单克隆抗体。公司已完成在原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者人群中的 III期临床研究，以及在纯合子型家族性高胆固醇血症患者中的 II期临床研究。在杂合子型家族性高胆固醇血症患者中的 III期临床研究已完成入组。 2023年 4月，NMPA受理了昂戈瑞西单抗的 NDA，用于治疗：①原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常；②用于成人或 12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。 (6). 重组人源化抗 IL-17A单克隆抗体（代号 JS005） JS005是公司自主研发的特异性抗 IL-17A单克隆抗体。在临床前研究中，JS005显示出与已上市抗 IL-17单抗药物相当的疗效和安全性。前期数据充分显示，JS005靶点明确、疗效确切、安全性良好、生产工艺稳定、产品质量可控。截至本报告披露日，JS005针对中重度斑块状银屑病、强直性脊柱炎的 II期临床研究均已完成。中重度斑块状银屑病已进入 III期注册临床研究，强直性脊柱炎已启动注册临床试验沟通交流。 ? 其他处于早期研发阶段的产品在报告期内的临床进展 (7). 重组人源化抗 PD-1和 VEGF双特异性抗体（代号 JS207） JS207为公司自主研发的重组人源化抗 PD-1和 VEGF双特异性抗体，主要用于晚期恶性肿瘤的治疗。鉴于 VEGF和 PD-1在肿瘤微环境中的共表达，JS207可同时以高亲和力结合于 PD-1与VEGFA，可阻断 PD-1与 PD-L1和 PD-L2的结合，并同时阻断 VEGF与 VEGF受体的结合，具有免疫治疗药物和抗血管生成药物的疗效特性，利用免疫治疗和抗血管生成的协同作用，达到更好的抗肿瘤活性。PD-1抗体与 VEGF阻断剂的联合疗法已在多种瘤种（如肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌）中显示出强大的疗效，与联合疗法相比，JS207作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路，从而增强抗肿瘤活性。临床前体内药效实验显示，JS207具有显著的抑瘤作用，并呈现剂量效应。此外，动物对 JS207的耐受性良好。截至本报告披露日，国内外尚无同类靶点双特异性抗体产品获批上市。2023年 6月，JS207的 IND申请获得 NMPA受理。 (8). 靶向 ANGPTL3 mRNA的 siRNA药物（代号 JS401） JS401是公司与润佳上海共同开发的一种靶向 ANGPTL3 mRNA的 siRNA药物，拟主要用于高脂血症等治疗。ANGPTL3是由肝脏表达的血管生成素样蛋白家族的成员，通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和内皮脂肪酶（EL）发挥调节脂质代谢的作用。ANGPTL3功能丧失或抑制可显著降低甘油三酯及其他致动脉粥样硬化性脂蛋白的水平。JS401经 N－乙酰半乳糖胺（GalNac）被递送至肝细胞内，在肝细胞内特异性降解 ANGPTL3 mRNA，并持续性抑制 ANGPTL3蛋白的表达，从而发挥其降脂（甘油三酯及胆固醇）的作用。截至本报告披露日，全球仅有一款靶向? ANGPTL3的单克隆抗体类药物 Evkeeza（Evinacumab-dgnb）获批上市，全球尚无同类靶点siRNA类药物获批上市。2023年 4月，JS401的 IND申请获得 NMPA批准。 (9). 重组人源化抗 CGRP单克隆抗体（代号 JS010） JS010为公司自主研发的重组人源化抗 CGRP单克隆抗体注射液，主要用于成人偏头痛的预防性治疗。CGRP是由 37个氨基酸组成的神经肽，在哺乳动物的中枢和外周神经系统中表达，其通常分为两个亚型：α-CGRP和 β-CGRP。CGRP多肽水平在偏头痛发作期间内增加，可以通过CGRP拮抗剂治疗加以改善偏头痛症状。临床前研究结果表明，JS010能以高亲和力结合人 α-CGRP和 β-CGRP蛋白，且基于报告基因系统的细胞生物学活性研究表明，JS010能够有效结合α-CGRP或 β-CGRP多肽，阻断其与受体结合，从而抑制细胞内 cAMP信号通路，进而发挥预防偏头痛的作用。临床前体内药效数据显示，JS010具有显著的抑制血管扩张效果。此外，动物对JS010的耐受性良好，研究期间所有动物未见显著异常。截至本报告披露日，全球共有 8个靶向CGRP或其受体的产品获批上市，国内尚无同类靶点产品获批上市。2023年 3月，JS010的 IND申请获得 NMPA批准。 (二) 主要经营模式 公司是一家具备完整的从创新药物的发现、在全球范围内的临床研究和开发、大规模生产到商业化的全产业链能力的生物制药公司，具备完整的研发、采购、生产和销售等体系。公司的主要经营模式如下： 1、 研发模式 公司创新药物的研发阶段包括临床前阶段、临床试验申请、临床研发阶段、产品上市申请、产品上市及上市后监测等，关键研发步骤如下图所示（以单抗药物为例）： 临床前阶段 发现 临床前研究 CMC ? 确定目标 ? 体外和体内评估在 ? 开发高表达稳定细胞株、上 ? 通过杂交瘤筛 研药品的功能 游发酵过程、下游纯化和配 选和人源化获 ? 测试在研药品的药 方策略 得的在研药品 代动力学和安全性， ? 对在研药品进行表征、定义 并收集有关剂量和 关键质量属性并进行稳定性 毒性水平的信息， 研究 为临床试验做准备 ? 生产临床试验材料 IND：申请临床试验批准临床阶段 I期临床试验 II期临床试验 III期临床试验 初步药理评估 确认药效及安全性 初步药理学和人体安全 试验 NDA：申请产品生产和上市的批准批准：授予上市许可及开始商业化生产 （1） 临床前阶段 公司通过自主建立的抗体筛选及功能测定的自动化高效筛选平台、人体膜受体蛋白组库和高通量筛选平台和抗体人源化及构建平台等核心技术平台进行靶点筛选并进行抗体候选物的评估和选择，获得候选药物分子。随后，公司对候选药物分子进行临床前综合评估，包括体内和体外评估、测试其药代动力学和安全性水平、收集有关剂量和毒性水平信息、进行 CMC工艺开发、分析方法开发、中试生产、稳定性和表征研究、药理药效和毒理学研究等。当候选药物经过充分的临床前综合评价，在动物或体外试验中证明了有效性和安全性后，公司将就候选药物提交 IND。 从药物发现到 IND阶段的研发流程如下图： （2） 临床试验及上市阶段 新药临床试验一般分为临床 I期、Ⅱ和Ⅲ期，I期临床试验主要进行初步药理学和人体安全试验，Ⅱ/Ⅲ期临床试验进一步确认候选药物的药效和安全性，Ⅲ期临床试验以全面考察候选药物在患者中的疗效和安全性。临床试验工作主要由具备药物临床试验机构资格的医疗机构承担，公司作为主办人，主要负责设计临床试验方案、提供临床试验药品、提供营运资金，委托 CRO提供部分研发服务并通过自建的临床团队对试验进行整体监督和管理，以确保试验的合规性和临床数据的记录。临床试验结束后，公司根据试验情况决定是否提交新药上市申请。药品获得审批上市后，需要对其疗效和不良反应继续进行监测。药监部门要求根据这一阶段的监测结果来修订药品使用说明书。 2、 采购模式 公司已实施一套与采购相关的标准化操作程序，以规范采购相关行为。公司已制定《供货商管理办法操作规程》《采购标准操作规程》《临床服务的外包及管理》等相关操作程序，已明确采购流程、合同执行及质量控制等问题的指引，确保透明的采购决策流程，并修正采购流程中的缺陷。根据相关内部政策，采购部门根据年度供货商表现评估来管理采购的实施及供货商名单、优化采购管理流程、监督采购管理的实施。 （1） 供应商选择 公司的供应商包括原材料供应商、CRO服务商和建筑服务供货商等。公司对供应商管理遵循“严格准入、量化评价、过失退出、动态管理”的原则，构建动态、闭环的管理体系。公司建立了科学的供应商评估和准入制度，以确保物资或服务质量，满足研发生产需求。公司定期开展供应商年度绩效评价工作，对于存在质量缺陷、环境影响评估不合格或有诚信问题的供应商淘汰并列入黑名单。 （2） 采购计划制定及实施 公司已建立规范的采购审批流程，以提高采购效率、满足日常运营需求、避免出现盲目采购、控制采购成本等。各部门通过 ERP系统提交物料需求，由主管领导审批核准后汇集至采购部并实施采购。采购员根据不同的情况选择采购方式。 3、 生产模式 公司已建立《生产部岗位职责标准操作规程》《生产计划与指标标准操作规程》《生产废弃物灭活处理标准操作规程》《生产物料领用、暂存、退库标准操作规程》《生产订单需求管理标准操作规程》《生产人员技能考核标准操作规程》等一整套生产管理标准操作规程并严格执行。 生产部根据公司全年产品需求量制定全年生产品种及批次计划，同时根据公司销售需求及安全库存情况制定详细的批次计划。 在生产过程中，质量控制部门全程参与，在生产过程中定期进行检查，以监控和调整生产过程，确保产品符合相关质量标准；收集产品样品并进行样品试验以确定是否符合质量标准；针对产成品，也已建立并实施质量控制程序，每个批次的成品在交付之前，均会由质量控制小组进行最终检验，确认合格后才可放行并对外销售。 4、 销售模式 公司商业化部门由市场推广、国内销售、渠道管理、产品医学事务和市场准入 5个团队组成。 其中，市场推广团队主要负责产品定位、市场策略及营销活动规划；国内销售团队主要负责销售策略的制定和执行、学术活动的推广、客户管理和拓展等，销售代表在各自的地区工作，以确保充分市场覆盖，提高市场渗透率，并满足未来获批在研药品的预期需求；渠道管理团队主要负责销售渠道的建立及物流，负责产品的商业供货以及药店管理以及回款工作，从商业层面扩大产品的可及性；市场准入团队主要负责中央及地方市场准入及政府事务工作，涉及定价、准入策略、卫生、医保及企业公共事务等工作；产品医学事务团队主要负责上市后临床研究与医学支持、产品安全培训等。商业化部门由公司联席首席执行官李聪先生全面负责相关工作，商业化部门下设的各个职能团队人员都具备丰富的创新药和肿瘤领域药品推广和商业化经验。公司注重对整体商业化团队的管理和培训，同时通过科学的内部组织架构设计，有效提升销售团队运营效率。在销售渠道的选择上，注重经销商的资质、业内口碑及与目标医院和终端客户的匹配度。在对首个上市产品特瑞普利单抗的市场推广方面，公司高度重视循证医学证据，结合特瑞普利单抗的产品特性，以关键临床研究数据为基础，收集与汇总真实世界使用数据，将药品的使用与疗效情况、对不良反应的预防等关键信息传递给市场，以期增强市场对免疫疗法的认知，使得患者获益。凭借经验丰富的营销团队、高效的组织体系建设、科学的销售渠道建立和符合产品特性的市场推广方案，公司已具备商业化推广创新药物的能力并将进一步加强。 特瑞普利单抗于 2019年 2月底正式上市销售，基于公司自身长期发展战略考量，公司主要采用自营团队进行商业化推广。公司与多家具有 GSP资质的经销商签订《产品经销协议》，将产品销售给经销商，再由经销商将药品在授权区域内配送至医院或者零售药店，并最终经临床医生处方用于适合的肿瘤患者。公司产品主要通过经销商销售进入医院或零售药店，由经销商各自与医院或者药店签署合同。 公司专业化学术推广模式下的销售流程图如下： 公司商业化团队坚持学术化推广的理念，结合特瑞普利单抗的临床疗效和特点、最新研究成果、安全性信息等，向医生传递免疫治疗及公司产品信息。 (三) 所处行业情况 1. 行业的发展阶段、基本特点、主要技术门槛 按照中国证监会发布的《上市公司行业分类指引（2012年修订）》的行业目录及分类原则，公司所属行业为“医药制造业（C27）”；根据国家统计局发布的《国民经济行业分类》（GB/T 4754-2017），公司所属行业为医药制造业中的“生物药品制造（C2761）”。 1、 公司所处行业前景、行业特点 （1） 生物药行业逐年增长 随着中国居民经济水平的提高和健康意识的提高，国内对生物药的需求增加，加上中国政府对生物产业的投入不断增加，预计中国生物医药产业的市场规模将继续快速增长。我国 2020年生物药市场规模已达 3,457亿元。根据弗若斯特沙利文预测，我国生物药市场规模到 2030年预计达到 13,198亿元，2018年至 2030年的年复合增长率预计为 14.4%。 全球生物药市场已从 2016年的 2,202亿美元增长到 2020年的 2,979亿美元，2016年至 2020年的年复合增长率为 7.8%。受到病人群体扩大、支付能力提升等因素的驱动，未来生物药市场增速将远高于同期化学药市场。根据弗若斯特沙利文预测，全球生物药市场规模到 2030年预计达到 6,651亿美元，2018年至 2030年的年复合增长率预计为 8.1%。  |