诺思兰德(430047):向特定对象发行股票募集说明书（注册稿）
原标题:诺思兰德:向特定对象发行股票募集说明书（注册稿） 本公司及控股股东、实际控制人、全体董事、监事、高级管理人员承诺募集说明书不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对其真实性、准确性、完整性承担相应的法律责任。 本公司负责人和主管会计工作的负责人、会计机构负责人保证募集说明书中财务会计资料真实、准确、完整。 对本公司发行证券申请予以注册，不表明中国证监会和北京证券交易所对该证券的投资价值或者投资者的收益作出实质性判断或者保证。任何与之相反的声明均属虚假不实陈述。 根据《证券法》的规定，本公司经营与收益的变化，由本公司自行负责，由此变化引致的投资风险，由投资者自行负责。 特别提示 本部分所述词语或简称与本募集说明书“释义”所述词语或简称具有相同含义。 一、本次向特定对象发行股票相关事项已经公司第六届董事会第二次会议、2023年第一次临时股东大会审议通过，2023年 8月 4日，公司召开第六届董事会第三次会议，根据公司股东大会授权，对公司本次向特定对象发行方案内容进行了修订。本次发行尚需北京证券交易所审核通过并经中国证监会作出同意注册的决定。 二、本次发行的发行对象的范围为符合中国证监会和北京证券交易所规定的合格投资者，即证券投资基金管理公司、证券公司、信托投资公司、财务公司、保险机构投资者、合格境外机构投资者，以及其他符合法律法规规定的法人、自然人或其他机构投资者等。证券投资基金管理公司、证券公司、合格境外机构投资者、人民币合格境外机构投资者以其管理的二只以上产品认购的，视为一个发行对象；信托公司作为发行对象的，只能以自有资金认购。 本次向特定对象发行股票的所有发行对象均以人民币现金的方式并以相同的价格认购本次发行的股票。 最终发行对象由股东大会授权董事会在通过北京证券交易所审核并经中国证监会同意注册后，按照中国证监会、北京证券交易所相关规定，根据竞价结果与本次发行的保荐机构（主承销商）协商确定。若国家法律、法规对向特定对象发行股票的发行对象有新的规定，公司将按新的规定进行调整。 三、公司本次向特定对象发行股票的定价基准日为发行期首日，本次发行价格不低于定价基准日前二十个交易日公司股票交易均价的百分之八十（定价基准日前二十个交易日股票交易均价=定价基准日前二十个交易日股票交易总额/定价基准日前二十个交易日股票交易总量）。若公司股票在本次发行定价基准日至发行日期间发生派息、送股、资本公积金转增股本等除权、除息事项，则本次发行的发行价格将进行相应调整。 本次发行的最终发行价格将由股东大会授权董事会在通过北京证券交易所审核并经中国证监会同意注册后，按照中国证监会和北京证券交易所相关规定，根据竞价结果与本次发行的保荐机构（主承销商）协商确定，但不低于前述发行底价。 四、本次向特定对象发行股票募集资金总额不超过 23,080.00万元，拟投入如下项目： 单位：万元
注 2：生物工程新药产业化项目在前次公开发行时已募集 8,044.76万元，本次募集资金建设内容为 1#质检楼（不含装修）、3#仓库（不含装修）、4#自研药车间（仅建设原液车间）及其附属工程。 如本次向特定对象发行实际募集资金净额少于上述项目拟投入募集资金金额，公司将根据实际募集资金净额，按照项目的轻重缓急等情况，调整并最终决定募集资金的具体投资项目、优先顺序及各项目的具体投资额，募集资金不足部分由公司以自筹资金方式解决。 在本次向特定对象发行募集资金到位之前，公司可根据项目进度的实际需要以自筹资金先行投入，并在募集资金到位之后按照相关法规规定的程序予以置换。 五、本次向特定对象发行股票的发行数量按照募集资金总额除以发行价格确定，且不超过 30,000,000股（含本数），若按照截至本募集说明书签署日公司已发行股份总数测算，占比 11.59%，最终发行数量未超过发行前公司总股本的30.00%，在前述范围内，最终发行数量将在本次发行经过北京证券交易所审核通过并经中国证监会同意注册后，由公司董事会根据公司股东大会的授权及发行时的实际情况，与本次发行的保荐机构（主承销商）协商确定。 若本次发行的股份总数因监管政策变化或根据发行批复文件的要求予以调整的，则本次发行的股票数量届时将相应调整。若公司在本次董事会决议公告日至发行日期间发生派息、送股、资本公积金转增股本等除权除息事项或因其他原因导致本次发行前公司总股本发生变动及本次发行价格发生调整的，则本次向特定对象发行股票的发行数量及发行数量上限将作相应调整。 六、本次发行完成后，公司股权分布符合北京证券交易所的上市要求，不会导致不符合股票上市条件的情形发生，不会导致公司控股股东和实际控制人发生变化。 七、本次发行的发行对象认购的股份自发行结束之日 6个月内不得转让。本次发行对象所取得本次发行的股份因公司分配股票股利、资本公积金转增等形式所衍生取得的股份亦应遵守上述股份锁定安排。限售期结束后的股份转让将按届时有效的法律法规和中国证监会、北京证券交易所的相关规定执行。 相关法律法规和规范性文件对发行对象所认购股票的限售期及限售期届满后转让股票另有规定的，从其规定。 八、本次向特定对象发行股票完成后，本次发行前公司滚存的未分配利润由公司新老股东按照发行后的股份比例共享。 九、控股股东、实际控制人/董事/监事/高级管理人员就本人所持公司股票限售事宜自愿、郑重作出以下承诺： “（一）自本承诺函签署之日（2023年9月27日）起至2026年12月31 日，不转让或者委托他人管理本人目前持有的公司股票（因持有的限制性股票解限售条件无法达成导致的公司回购注销除外），并于本次股票发行上市前向北京证券交易所申请办理股票限售。承诺期内如发生资本公积转增股本、派送股票红利、配股、增发等产生的股份，亦遵守上述承诺。 （二）本人承诺不因其职务变更而免除上述承诺的履行义务。如本人在任期届满前离职的，在本人就任时确定的任期内和任期届满后 6个月内，本人仍继续遵守前述承诺。 （三）如本人违反上述承诺，本人将在中国证监会指定信息披露媒体上公开说明未履行的具体原因并向股东和社会公众投资者道歉；如果本人因未履行持公司股份所得收益上交公司，则公司有权扣留应付本人现金分红中与本人应上交公司的违规减持所得金额相等的现金分红。本人将自愿承担相应法律后果，并依据监管部门或司法机关认定的方式及金额赔偿因未履行赔偿而给公司或投资者带来的损失。 （四）若本次股票发行未能取得北京证券交易所审核通过以及中国证监会同意注册，则本承诺函自动失效。” 十、董事会特别提醒投资者仔细阅读本募集说明书“第五节 关于本次发行对公司影响”之“七、本次发行相关特有风险的说明”有关内容，注意投资风险。 目 录 声 明 ............................................................ 2 特别提示 .......................................................... 3 目 录 ............................................................ 7 第一节 释义 ....................................................... 8 第二节 发行人基本情况 ............................................ 11 第三节 本次证券发行概要 .......................................... 46 第四节 报告期内的主要财务数据和指标 .............................. 79 第五节 关于本次发行对公司影响 .................................... 90 第六节 本次发行的有关机构 ........................................ 98 第七节 声明 ...................................................... 99 第八节 备查文件 ................................................. 107 第一节 释义 一、一般名词释义
二、专业名词释义
第二节 发行人基本情况 一、发行人概况
二、股权结构、控股股东及实际控制人情况 （一）公司股本结构 截至 2023年 6月 30日，公司总股本为 257,718,203股，股本结构如下：
（二）前十大股东持股情况 截至 2023年 6月 30日，公司前十大股东情况如下：
截至本募集说明书签署日，公司控股股东、实际控制人对公司持有股权及控制关系如下图所示： 截至本募集说明书签署日，公司控股股东、实际控制人为自然人许松山、许日山；许松山为公司董事长、总经理，持有公司 36,566,730股股份，占公司总股本的 14.13%；许日山为公司董事，持有公司 29,325,957股股份，占公司总股本的 11.33%；许松山和许日山为兄弟关系并于 2020年 3月签署了《一致行动协议》，为一致行动人，两者共持有公司 65,892,687股股份，占公司总股本的 25.46%，为公司共同控股股东及实际控制人。 三、产品或服务的主要内容、主要业务模式 （一）公司产品或服务的主要内容 发行人为创新型生物制药企业，主要产品为生物工程新药（基因治疗药物、重组蛋白质类药物）和眼科药物，并依托自身技术平台提供技术转让和技术服务。 生物工程新药为发行人重点开发的产品，但因其开发周期长、投入大，发行人同步开发了滴眼液化学仿制药。该类药物资金投入小、周期短、资金回笼快，可为生物工程新药的开发和公司持续运营提供资金支持。此外，发行人充分利用现有滴眼液生产技术和产能优势提供 CMO/CDMO服务，以增加造血功能、缓解资金压力。 截至本募集说明书签署日，发行人正在研发 11个生物工程新药对应 13个适应症，其中基因治疗药物 5个、重组蛋白质类药物 6个；2项 III期临床研究、1项 II期临床研究、其余多个创新项目处于临床前研究阶段。发行人在研产品功能覆盖下肢缺血性疾病、急性心肌梗死所致缺血再灌注损伤、急性呼吸窘迫综合征、肿瘤化疗导致的血小板减少症、2型糖尿病、绝经后妇女骨质疏松症、甲型血友病、干眼症等多个治疗领域。发行人研发梯度合理，具有较高的成熟度；其中多个药品在心血管疾病等治疗领域取得了重要的突破。 眼科药物方面，发行人现阶段主要研发和生产抗菌、抗过敏、干眼症和抗青光眼等适应症的滴眼液仿制药。截至本募集说明书签署日，发行人已通过 3条眼用制剂生产线 GMP认证/检查，拥有 7个眼科药物产品注册批件，盐酸奥洛他定滴眼液中选国家第四批集采，玻璃酸钠滴眼液、酒石酸溴莫尼定滴眼液、盐酸莫西沙星滴眼液等产品销售及 CMO/CDMO收入实现稳步增长。同时，公司紧随市场需求，不断丰富和完善滴眼液仿制药产品线，拓宽产品应用领域，多个品种处于注册评审、研发阶段。 1、生物工程新药 截至本募集说明书签署日，生物工程新药产品处于研发阶段，其管线整体进展情况如下：
药上市审批后，申请直接开展扩大适应症研究。 公司已建立丰富研发管线，并在积极举措重点保障临床研究项目进度的同时，持续完善技术平台与在研项目开发方案，不断提升研发管线成熟度。因此，基于重点项目优先投入的原则，并结合试验难度及现阶段资金状况综合考虑后，公司于 2023年 4月 26日发布《北京诺思兰德生物技术股份有限公司关于公司部分募投项目变更及延期的公告》（公告编号：2023-030），决定暂停 NL002项目的开发。经调整后，截至本募集说明书签署日，公司临床阶段产品、本次募集资金重点推进的临床前在研产品概况、研发进展、开发计划、产品优势/成果等情况具体如下： （1）临床阶段产品 1）重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液
公司始终将生物工程新药（基因治疗药物、重组蛋白质类药物）研发作为重点发展方向，依托现有技术平台，围绕已有项目开展新适应症开发，并进行新的药物筛查验证试验探索。基于此，公司以未被满足的临床需求为出发点，在考虑项目成熟度的前提下，将注射用重组人胸腺素β4的新适应症开发项目（NL005-1、NL005-2）、注射用重组人凝血因子 VIIa项目（NL201）作为本次募集资金重点推进的临床前在研产品，上述项目具体情况如下： NL005-1、NL005-2是公司基于 NL005项目的生物学活性开展的新适应症开发项目。胸腺素β4是人体内天然存在的一种小肽类物质，近年来为药物研究的热点，已有研究证明胸腺素β4在促进创伤和角膜损愈合、心肌修复、促进组织再生血管生成、促心外膜祖细胞分化、促进细胞迁移、抗细胞凋亡、调控炎症等方面起到重要作用。NL005-1的适应症为干眼症，已有研究表明胸腺素β4可用于干眼症、神经营养性角膜炎等眼科疾病的治疗，公司 NL005-1项目已完成处方筛选并确定制剂处方，正在开展制剂工艺研究。NL005-2适应症为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），鉴于 ARDS发病机理的复杂性，采取多靶点治疗的综合措施可能是降低 ARDS高死亡率的主要途径，胸腺素β4具有的多种生物学活性与ARDS的机理吻合度较高，理论上可从多个途径和环节对 ARDS发挥调整和治疗作用。公司 NL005-2项目已完成一个肺损伤动物模型的药效学评价试验，表明本品对该模型的肺损伤具有改善作用，目前正在启动第二个动物模型的药效学研究。 NL201是依托公司现有哺乳动物细胞表达平台研发的项目，重组人凝血因子VIIa（FVIIa）的适应症为罕见病，主要用于血友病患者的出血发作及预防，FVIIa是外源性凝血途径的重要分子，通过与组织因子结合，触发凝血酶原向凝血酶的转化，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成不溶性凝块，从而发挥止血的作用。目前，除诺和诺德研发的 FVIIa（商品名为诺其）产品外，国内尚无其他同类产品获批上市，且由于该药物制备工艺难度较大，目前已申报临床数量很少。 NL201项目已完成工程菌的构建、筛选，并建立了规范的种子库，通过小试研究，解决了生产工艺的关键技术和参数，尤其是解决了 FVIIa制品重组表达量低和氧化产物高的难题，已初步建立了 30L生产工艺，正在进行质量研究，若本产品研发成功，可为患者提供价格可以接受的高效血凝产品。 2、眼科药物产品（化学仿制药） 截至本募集说明书签署日，发行人已通过 3条眼用制剂生产线 GMP认证/检查；已上市销售的眼科药物产品有“酒石酸溴莫尼定滴眼液”“玻璃酸钠滴眼液（国药准字 H20193204，该药品注册证于 2022年 7月完成向欧康维视的转让）” “盐酸奥洛他定滴眼液”“盐酸莫西沙星滴眼液”；已取得药品注册证可上市销售的药品有“平衡盐溶液（供灌注用）”“玻璃酸钠滴眼液（0.1%，多剂量）”“玻璃酸钠滴眼液（0.1%，单剂量）”“地夸磷索钠滴眼液（3%）”；待批的药品有“酒石酸溴莫尼定滴眼液（化学药品 4类）”。已上市销售的眼科药物产品具体情况如下： 1）酒石酸溴莫尼定滴眼液
1 2019年 12月 3日，汇恩兰德与欧康维视签订《产品转让合作协议》，将玻璃酸钠滴眼液的药品注册证、技术资料转让给欧康维视，转让费用为 2,500.00万元。在药品注册证书完成转让前，仍由汇恩兰德享有作为本产品药品上市许可持有人应享有和承担的法律法规规定的权利和义务；过渡期内，欧康维视作为本品在全国范围内的独家总代理商，全权负责本产品
1、研发模式 （1）研发策略 发行人根据医药产业国际发展趋势，把握国内疾病防治形势，以满足临床需求为导向，以创新科技为支撑，对行业热点领域产品进行创新性研究开发。发行人按照“生产一批、研发一批、构思一批”的研发思路，依托已建立并持续优化和提升的六大核心技术平台和技术，以基因治疗药物和重组蛋白质类药物、眼科用药为研发重点，以药品疗效为根本，采取多个项目并进的策略，深耕心血管疾病、代谢性疾病、罕见病和眼科疾病等领域，旨在为疾病治疗提供安全、有效、质量可控的临床可及药物。 发行人在坚持自主研发的同时，通过共同研发、技术转让、股权投资、委托试验等多种方式，与国内外一流药物研发机构、高等院校和医疗机构建立了长期稳定的技术合作关系，通过积极整合内外部研发资源，完成新产品开发和技术成果的转化，达到开发成本、效率的优化。同时，发行人加强项目专利申报工作，尽早形成全面而有效的知识产权保护。 管理局核准签发的《药品补充申请批准通知书》完成药品注册证的转让；转让完成后，汇恩（2）研发机构 发行人重视研发和创新，构建了完整的药物研发体系、专业的研发技术团队， 专门设立了研发中心对药物技术、质量、成药性、安全性、临床前与临床以及产 业化等进行开发研究。 （3）研发流程 生物工程新药研发流程如图所示： 眼科药物产品（化学药）研发流程如图所示： 2、采购模式 为保障公司所需物资的正常供应，规范采购流程，降低采购成本，提高采购效率，发行人制定了《采购管理制度》《招标管理制度》《供应商管理制度》《合同管理制度》等，由运营管理部和药品事业部负责采购执行。采购部门严格按照公司制度要求，依据各项试验研究计划、眼科药物产品销售计划和委托订单，结合生产计划、实际库存情况等作出采购原材料品种、规格、数量等安排。发行人从选择供应商开始严把质量关，由采购部门、生产部门、质量部门、研发部门等 协商筛选供应商，对供应商进行综合考察后，选择实力雄厚、资质较好的生产企 业作为公司的长期供应商。公司采购的原材料，须经质量部门检测通过后方可入 库。 3、生产模式 发行人生物工程新药目前处于药物研发阶段，尚未开展商业化、规模化的生 产业务，临床试验所用的样品采取委托方式生产。发行人综合考虑受托生产方资 质、GMP认证、生产工艺、生产设备、生产环境、产品质量等因素确认受托生 产方，并委派专人参与和指导生产制备过程，确保产品品质；待发行人生物工程 新药产业化基地建成后，公司将逐步实现自产自销。 眼科药物及受托加工产品由汇恩兰德生产部门根据销售计划、CMO/CDMO 订单，并综合安全库存制订生产计划、组织生产。目前汇恩兰德已建成“吹灌封” 全自动无菌滴眼剂生产车间，获得药品生产许可证、GMP认证/检查；公司按照 现行GMP要求，在原材料处理、药品生产到产品包装的整个产品制造周期中严 格控制风险；在生产过程中遵循具体的操作规程、检验标准、过程控制以及相关 管理要求，对每批次原料、产品进行严格的质量检验，在确保质量检验合格、生 产过程合规，并完成所有记录和报告的审核批准后才能入库和对外销售。 4、销售模式 发行人自主研发的生物工程新药目前处于药物研发阶段，报告期未开展销售业务。针对即将商业化的生物工程新药，发行人拟设立生物药物销售部门提前开展商业化准备，积极开展药物经济学研究和市场调研工作，制定有效的药品营销策略和措施，适时组建专业化营销团队，开展市场准入、市场教育与学术推广活动，形成药品销售、配送、学术推广、信息反馈的“四位一体”的销售模式，以药品疗效为根本，积极开拓目标市场，最大限度地缩短药品商业化销售前的时间，尽早实现药品销售快速扩大市场占有率。同时，发行人将根据我国生物医药市场的特点、原研药物/同类药物及竞争对手的价格，综合考虑各品种的差异化竞争优势、患者可及性、支付手段、医保合作以及药物经济学原则等多重因素，制定具有竞争力的价格策略，在减轻患者的经济负担的同时，实现最优的投资回报和最大的社会效益，树立良好的企业形象，打造有竞争力及影响力的生物医药品牌。 发行人滴眼液产品为处方药，属于必须凭执业医师的处方才可调配、购买和使用的药品，公司通过参加全国各省市药品招标采购活动、学术推广活动等进行推广，并通过具备资质的药品流通商将产品销售至医院、药店等终端，从而最终销售给患者。鉴于公司现阶段可上市销售品种少、公司营销队伍尚未健全、对于市场的掌控能力相对薄弱等情况，公司授予欧康维视境内独家总代理权，负责玻2 璃酸钠滴眼液、酒石酸溴莫尼定滴眼液的市场推广工作，公司授予青松医药集团股份有限公司境内独家总代理权，负责盐酸奥洛他定滴眼液、盐酸莫西沙星滴眼液的市场推广工作；同时，公司积极组建销售管理团队，学习和研究先进的营销模式和成功经验，制定符合公司实际情况的销售策略和实施方案，逐步建立有效的药品销售体系，提高眼科用药品的销售业绩。 2 2019年 12月 3日，汇恩兰德与欧康维视签订《产品转让合作协议》，将 0.3%单剂量玻璃酸钠滴眼液（国药准字 H20193204）的药品注册证、技术资料转让给欧康维视。在药品注册证书完成转让前，仍由汇恩兰德享有作为本产品药品上市许可持有人应享有和承担的法律法规规定的权利和义务；过渡期内，欧康维视作为本品在全国范围内的独家总代理商，全权负责本产品在全国范围内的销售、市场推广和准入等工作；2022年 7月，汇恩兰德收到国家药品监督管理局核准签发的《药品补充申请批准通知书》完成药品注册证的转让；转让完成后，汇恩兰德以 CMO的方式，按照与欧康维视签订的协议规范生产和提供玻璃酸钠滴眼液5、采用目前经营模式的原因、影响经营模式的关键因素及未来变化趋势 公司目前采用的经营模式是公司在结合所处医药制造行业特点、自身以生物工程新药（基因治疗药物、重组蛋白质类药物）研发作为重点发展方向的业务布局、目前所处的发展阶段等多种因素综合考量后确定的，公司根据自身经营管理经验及科学的管理方式，形成了现有的采购、生产、销售及研发模式，符合自身发展需要及行业特点。 国家药品生产监管体制、医药流通管理体制、新药研发管理体制、药品招投标采购管理制度、医药行业市场状况等是影响公司经营模式的关键因素。截至本募集说明书签署日，发行人已形成了独立、规范的符合生物医药产业特征的研发、采购、生产体系，并将建立健全符合医药行业特征的销售体系；未来也将随着相关制度、体制的变化而随之变化，确保公司经营模式严格遵循相关法律、法规的要求。 四、所处行业的主要特点及行业竞争情况 发行人是一家创新型生物制药企业，专业从事基因治疗药物、重组蛋白质类药物和眼科用药的研发、生产与销售，根据《国民经济行业分类》 （GB/T4754-2017），公司属于医药制造业（C27）生物药品制品制造（C276）之生物药品制造（C2761）。 （一）发行人所处行业的主要特点 1、行业市场情况 医疗保健作为人类的基本需求，具有一定的刚性特征。随着全球经济发展、社会老龄化程度的加深，人们的保健意识逐渐提升，医疗保健需求持续增长，从而引领全球医药市场保持良好的增长态势。根据弗若斯特沙利文报告，2020年全球医药市场规模已达 1.30万亿美元，在老龄化、社会医疗卫生支出和研发投入等因素的共同影响下，全球医药市场规模预计于 2025年增长至 1.71万亿美元，于 2030年进一步攀升至 2.11万亿美元。 全球医药市场由化学药和生物药两大板块组成，其中，生物药具有远高于化研发投入以及生物药批准不断增加等因素驱动，预计全球生物药市场规模将由 2020年的 0.29万亿美元增长至 2025年的 0.53万亿美元，并于 2030年增长至 0.80 万亿美元，生物药领域是全球医药市场的强劲增长动能。 资料来源：弗若斯特沙利文 随着中国经济的快速发展及居民收入长足稳定的提高，中国已经成为仅次于美国的世界第二大药品消费市场。在过去几年，中国医药市场保持着超过全球医药市场的增速。根据弗若斯特沙利文报告，受人口出生率的降低和预期寿命的提高双重因素影响，我国老龄化速度远高于全球水平，2017-2021年，国家统计局数据显示，我国 65岁以上人口从 1.6亿人增长到 2.0亿人，老龄人口占比从 11.4%扩大至 14.2%。此外，据中商产业研究院、弗若斯特沙利文报告统计，2017-2021年，中国的医疗卫生总支出从 5.3万亿元人民币增加到 7.9万亿元人民币；医药研发投入也从 143亿美元快速增长至 290亿美元，复合年增长率达到 19.4%；2022年中国药品市场总体规模达到 1.85万亿元，预计总体保持增长趋势，2023年进一步增至 1.97万亿元。由此可见，人口老龄化、“三胎政策”开放等问题促进人民对医疗服务的需求不断增长，我国医药研发投入不断增加，医疗行业有望继续保持稳定发展。 中国生物药市场正迎来黄金发展阶段。2022年 5月，国家发展和改革委员会印发《“十四五”生物经济发展规划》，将生物医药产业位列四大重点发展领域之首。据弗若斯特沙利文统计，中国生物药市场规模 2021年已达 0.46万亿元人民币，预计到 2030年将增长为 1.32万亿元人民币，2022-2030年（估计）复合年增长率为 11.6%。政策的引领伴随着我国生物医药技术的不断发展、患者可 支付能力的提高、患者群体的增长以及医保覆盖范围的扩大，中国生物药市场发 展前景可观。 2、发行人所处细分领域概览 （1）基因治疗药物 基因治疗（Gene therapy）是指将外源（正常或野生型）基因导入靶细胞， 以纠正或补充因基因缺陷和异常所引起的疾病，从而达到治疗疾病目的的技术方 法。基因治疗的概念存在狭义和广义，狭义上来说，是指采用具有正常功能的基 因置换或增补患者体内具有缺陷的基因，从而实现疾病治疗的目的；广义上来说， 是指将某些遗传物质转移至患者体内，使其在体内表达，从而达到疾病治疗的目 的的新技术方法；此外，基因治疗还包括从 DNA水平采取的治疗某些疾病的措 施和新技术。 基因治疗发展历程 经过几十年的发展，基因疗法已开始改善癌症和各种遗传性疾病患者的生活。 2012年，欧洲首个载体类基因治疗药物 Glybera获得批准，成为基因治疗领域的里程碑。受益于 CGT新药的持续上市与不断增加的治疗需求，全球 CGT市场规模具有良好发展前景。根据弗若斯特沙利文报告，截至 2021年 6月欧美已批准14个基因治疗药物，在 2021年之后，全球 CGT市场规模仍保持快速增长趋势，预计 2025年全球整体市场规模为 305.4亿美元，2020-2025年（估计）全球 CGT市场复合年增长率为 71%。 中国 CGT行业经过前期的持续探索，已有新药陆续获批上市，截至 2022 年 6月，国家药品监督管理局（NMPA）已批准的在售 CGT药物有 4个，其中 2个为基因治疗药物。此外，根据 ASGCT数据及华安证券研究所报告，截至 2022 年 7月，美国和中国分别拥有 1201个和 699个 CGT临床试验项目，远超其他国 家，我国的 CGT新药研发进展在全球位于前列。弗若斯特沙利文分析，未来中 国 CGT市场规模仍将保持快速增长趋势，预测于 2025年整体市场规模达到 25.9 亿美元，2020-2025年（估计）中国 CGT市场复合年增长率为 276%。 资料来源：弗若斯特沙利文 （2）重组蛋白质类药物细分领域概览 重组蛋白质类药物指应用基因重组技术，获得连接有可以翻译成目的蛋白的基因片段的重组载体，之后将其转入可以表达目的蛋白的宿主，从而表达特定的重组蛋白分子，用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病等造成的体内相应功能蛋白的缺失。常用的表达体系包括大肠杆菌表达体系、酵母表达体系、哺乳动物细胞表达体系等。重组蛋白药物主要有多肽类激素、细胞因子、血浆蛋白因子、重组酶及融合蛋白等类别。 20世纪基因工程技术的发展开启了重组蛋白药物光辉璀璨的发展历史，重组蛋白类药物是指利用基因工程技术，改造“工程菌”或“工程细胞”，使其批量表达出人体功能蛋白或其突变体，用于弥补机体由于先天基因缺陷或后天疾病等造成的体内相应功能蛋白的缺失。20世纪 90年代是重组蛋白类药物的黄金年 代，1982年第一个重组蛋白类药物——重组人胰岛素上市，随后又有重组人生 长激素以及各种重组人细胞因子类等重要药物相继上市，这些重组蛋白药物的研 发上市推动了生物药高速发展。 随着国内生物制药行业的蓬勃发展，重组蛋白市场发展势头良好。根据弗若 斯特沙利文报告，2015-2020年全球重组蛋白市场年复合增长率为 9%，而中国 重组蛋白市场年复合增长率为 23.3%，增速远超同期全球市场。 资料来源：弗若斯特沙利文 （3）眼科药物行业概览 中国眼科药物市场正处于起步阶段，未来市场空间广阔。据弗若斯特沙利文统计，2016-2020年，中国眼科药物的市场规模由 151亿人民币增长至 188亿人民币，复合年增长率为 5.7%。在电子产品的广泛应用、生活方式转变以及人口老龄化等因素的叠加下，我国眼科疾病的治疗需求日趋旺盛，用药市场不断扩大。 同时，在眼科医疗行业相关利好政策、资本持续助力、创新技术开发等引领下，弗若斯特沙利文预计，中国眼科药物市场规模将于 2025年达到 440亿人民币，于 2030年攀升至 1,084亿人民币，预计未来中国眼科药物市场规模增速将超过同期全球眼科药物市场的增长。 资料来源：弗若斯特沙利文 3、行业发展趋势 （1）行业监管体制趋于严格 随着我国药品监管部门成为 ICH（国际人用药品注册技术协调会）正式成员以及一系列药品注册、管理办法的修订实施，药品行业呈现出越来越严格的监管要求，对于药品生产企业在药品研发、药品生产及质量管控等方面的标准进一步提高，这将有利于提高药品质量安全水平，促进行业有序竞争和优胜劣汰，提高行业门槛。 （2）“原料药、制剂”一体化 原料药是用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成分。原料药的生产除需要具备生产许可外，也需要具备产品批准文号。因此，制剂制造企业需要向具备对应原料药生产批文的企业进行原料药采购，一旦原料药供应商停止向其提供产品，将会对制剂制造企业的产品生产产生重大不利影响，尤其对于独家许可生产的原料药品种，制剂制造企业只能够放弃该产品的生产。鉴于上述原因，以及随着医药行业竞争的逐步深化，各企业逐步开始积极部署“原料药、制剂”一体化生产，既保证了原料的稳定供应，也降低了企业的生产成本，成熟的一体化经营模式，可以为企业带来更高的利润回报。 （3）医药产品研发创新化 新药产品研发投入较大、研发周期较长，因此多数企业选择生产仿制药，以快速实现经济效益，目前仿制药占我国药品生产的比重在 95%以上。与仿制药相对应的是具有专利保护的创新性新药（即原研药）。随着国内部分企业资金实力的不断提升及研发创新能力的持续增强，其通过自主开发或与外部专业机构合作开发的方式，积极对创新性新药进行研究开发，部分产品通过临床试验得到广泛验证，产品上市后得到市场广泛认可。同时，根据《中国医疗保险》新闻发布会内容，集采“以量换价”效果明显，其中“中选仿制药”价格下降最为显著。未来，仿制药盈利空间的压缩将迫使更多医药生产企业进行新药的研发，随着国内医药制造企业技术能力的持续提高，我国创新性新药的数量和种类将会进一步增加，行业将呈现产品研发创新化趋势。 （4）技术不断提升，生产工艺向集成化、简单化、自动化方向发展 生物药行业核心技术的发展趋势是将现代生物学技术，包括基因工程、发酵工程、细胞工程和蛋白质工程广泛地应用于生物医药行业，构建高效表达基因工程菌/工程细胞株，实现基因工程菌/工程细胞株的高密度、高表达、高活性发酵培养工艺，简化生产工艺，进行技术改造升级，提高技术标准。生产工艺向集成化、简单化、自动化方向发展，提高生产效率，降低生产成本。治疗效果向靶向、长效方向发展，逐步降低药物的副作用，提高疗效，提高患者的依从性。（未完）  |