[年报]亚虹医药(688176):江苏亚虹医药科技股份有限公司2023年年度报告
原标题:亚虹医药:江苏亚虹医药科技股份有限公司2023年年度报告 重要提示 一、本公司董事会、监事会及董事、监事、高级管理人员保证年度报告内容的真实性、准确性、完整性，不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并承担个别和连带的法律责任。 二、公司上市时未盈利且尚未实现盈利 √是 □否 2023年度，公司归属于母公司所有者的净利润为-40,043.46万元，归属于母公司所有者的扣除非经常性损益的净利润为-43,222.34万元。截至 2023年 12月 31日，公司累计未弥补亏损为 -104,470.74万元。 公司 2023年度尚未盈利且存在累计未弥补亏损，主要是由于公司是一家全球化创新药公司，自设立以来即从事新药研发活动，该类项目研发周期长，产品获批上市之前，需要在临床前研究、临床开发、产品生产与控制等方面投入大量资金。公司持续投入大量研发费用导致公司累计未弥补亏损不断增加。公司未来几年将存在持续大规模的研发投入，研发费用预计将持续处于较高水平；同时公司未来产品上市后的商业化进展亦存在一定的不确定性，上市后未盈利状态预计持续存在且累计未弥补亏损可能短期内继续扩大。 报告期内，公司研发费用 36,459.18万元，比上年同期增长 49.49%。公司持续专注于泌尿生殖系统肿瘤及其它重大疾病领域的新药研发，各项新药研发项目持续推进，优秀人才不断加入，现金流情况良好，核心团队稳定，公司主营业务没有发生重大不利变化。 三、重大风险提示 公司已在本报告中详细阐述在经营过程中可能面临的各种风险因素，具体请查阅本报告“第三节 管理层讨论与分析”之“四、风险因素”，公司提请投资者特别关注如下风险： 1、尚未盈利的风险 公司报告期内尚未盈利且存在累计未弥补亏损，主要原因是公司自设立以来即从事药物研发活动，该类项目研发周期长、资金投入大。公司持续投入大量研发费用导致公司累计未弥补亏损不断增加。此外，公司由于股权激励产生的股份支付费用也导致公司累计未弥补亏损大幅增加。 公司未来几年将存在持续大规模的研发投入，研发费用预计将持续处于较高水平；同时公司未来产品上市后的商业化进展亦存在一定的不确定性，上市后未盈利状态预计持续存在且累计未弥补亏损可能短期内继续扩大。 2、公司在研产品临床试验进展和结果不及预期的风险 新药研发过程漫长、成本高昂，临床试验进展受到多重因素的共同影响，且结果具有高度不确定性。公司临床试验在招募患者和确定临床试验机构时，可能因入组患者的人数、界定资格标准、竞争对手同期开展类似临床试验等因素而遇到困难，且公司在临床试验进展过程中可能遇到多种不可预见事件从而推迟临床进度并妨碍在研产品获得监管批准，上述因素均可能对公司业务造成重大不利影响。行业实践表明，即使某些候选药物在临床前研究及初期临床试验阶段取得进展，但由于多种原因可能导致其在临床试验阶段后期无法显示出理想的安全性及疗效，甚至直接导致项目失败。公司无法保证任何临床前研究以及早期临床试验数据能够预测候选药物的临床结果。若公司的在研产品未能获取良好的临床数据，不得不放弃后续研发工作，将使得公司对该产品的前期研发投入无法收回，公司未来的盈利能力也将受到重大不利影响。 四、公司全体董事出席董事会会议。 五、立信会计师事务所（特殊普通合伙）为本公司出具了标准无保留意见的审计报告。 六、公司负责人 PAN KE、主管会计工作负责人杨明远及会计机构负责人（会计主管人员）胡海遥声明：保证年度报告中财务报告的真实、准确、完整。 七、董事会决议通过的本报告期利润分配预案或公积金转增股本预案 公司 2023年度利润分配预案为：不派发现金红利，不送红股，不以资本公积金转增股本。 以上利润分配预案已经公司第二届董事会第五次会议审议通过，尚需提交公司 2023年年度股东大会审议。 八、是否存在公司治理特殊安排等重要事项 □适用 √不适用 九、前瞻性陈述的风险声明 √适用 □不适用 本报告包含涉及的公司未来计划、发展战略、重大风险及不确定因素的前瞻性陈述，不构成公司对投资者的实质承诺，请投资者注意投资风险。公司的前瞻性陈述主要基于公司对未来事件及趋势的当前预期及预测，公司认为此类未来事件及趋势可能会影响公司的业务、财务状况及经营业绩。本报告纳入的全部陈述（历史事实陈述除外），包括有关公司策略、未来营运、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划、管理目标及预期增长的陈述，均属前瞻性陈述。前瞻性陈述通常可以使用（包括但不限于）“旨在”、“预计”、“预期”、“预测”、“有望”、“准备”、“正在”、“计划”、“寻求”、“将”、“拟”、“争取”、“相信”、“可以”、“继续”、“可能”、“目标”、“潜在”、“假设”等词汇或此类词汇的否定形式。该等陈述涉及风险和不确定因素，包括“第三节 管理层讨论与分析”之“四、风险因素”下所描述的内容，可能导致实际业绩与所预计的情况存在重大差异。鉴于上述不确定性，广大投资者不应过度依赖该等前瞻性陈述。本报告包含公司自行业刊物及第三方调研中取得的统计数据及其他行业和市场数据。尽管行业刊物及第三方调研并不保证有关资料的准确性或完整性，但行业刊物及第三方调研通常表明他们的数据来源可靠。尽管公司认为行业刊物及第三方调研可靠，但是广大投资者不应过度依赖该等资料。 十、是否存在被控股股东及其他关联方非经营性占用资金情况 否 十一、是否存在违反规定决策程序对外提供担保的情况 否 十二、是否存在半数以上董事无法保证公司所披露年度报告的真实性、准确性和完整性 否 十三、其他 □适用 √不适用 目录 第一节 释义 ..................................................................................................................................... 5 第二节 公司简介和主要财务指标 ................................................................................................. 7 第三节 管理层讨论与分析 ........................................................................................................... 12 第四节 公司治理 ........................................................................................................................... 65 第五节 环境、社会责任和其他公司治理 ................................................................................... 86 第六节 重要事项 ........................................................................................................................... 93 第七节 股份变动及股东情况 ..................................................................................................... 122 第八节 优先股相关情况 ............................................................................................................. 132 第九节 债券相关情况 ................................................................................................................. 132 第十节 财务报告 ......................................................................................................................... 133
第一节 释义 一、 释义 在本报告书中，除非文义另有所指，下列词语具有如下含义：
第二节 公司简介和主要财务指标 一、公司基本情况
二、联系人和联系方式
三、信息披露及备置地点
四、公司股票/存托凭证简况 （一）公司股票简况 √适用 □不适用
（二）公司存托凭证简况 □适用 √不适用 五、其他相关资料
六、近三年主要会计数据和财务指标 （一）主要会计数据 单位：元 币种：人民币
（二）主要财务指标
报告期末公司前三年主要会计数据和财务指标的说明 √适用 □不适用 报告期内，营业收入较上年同期增加，主要原因为公司在报告期内扩大销售团队规模，并在2023年第四季度开始销售培唑帕尼片（商品名：迪派特）和马来酸奈拉替尼片（商品名：欧优? 比），而 2022年营业收入主要系 APL-1706和一次性膀胱软镜产品（APLD-2101）在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区作为临床急需进口药品及医疗器械申报并实现的收益基数较低所致。公司核心产品均属于在研状态，商业化产品未实现大规模销售，研发投入占营业收入比例不具有参考性；报告期归属于上市公司股东的净亏损、扣除非经常性损益的净亏损以及经营活动产生的现金净流出较上年同期增加，主要系公司稳步推进各项新药研发项目，加强研发团队建设，整体保持较高的研发投入所致。 七、境内外会计准则下会计数据差异 （一）同时按照国际会计准则与按中国会计准则披露的财务报告中净利润和归属于上市公司股东的净资产差异情况 □适用 √不适用 （二）同时按照境外会计准则与按中国会计准则披露的财务报告中净利润和归属于上市公司股东的净资产差异情况 □适用 √不适用 （三）境内外会计准则差异的说明： □适用 √不适用 八、2023年分季度主要财务数据 单位：元 币种：人民币
季度数据与已披露定期报告数据差异说明 □适用 √不适用 九、非经常性损益项目和金额 √适用 □不适用 单位:元 币种:人民币
对公司将《公开发行证券的公司信息披露解释性公告第 1号——非经常性损益》未列举的项目认定为的非经常性损益项目且金额重大的，以及将《公开发行证券的公司信息披露解释性公告第 1号——非经常性损益》中列举的非经常性损益项目界定为经常性损益的项目，应说明原因。 □适用 √不适用 十、采用公允价值计量的项目 √适用 □不适用 单位：元 币种：人民币
十一、非企业会计准则业绩指标说明 □适用 √不适用 十二、因国家秘密、商业秘密等原因的信息暂缓、豁免情况说明 √适用 □不适用 因商业保密原因，未担任公司董事、监事、高级管理人员的核心技术人员从公司获得的报酬信息，豁免进行披露。 第三节 管理层讨论与分析 一、经营情况讨论与分析 公司是专注于泌尿生殖系统（Genito-urinary System）肿瘤及其它重大疾病领域的全球化专科创新药公司。秉承“改善人类健康，让生命更有尊严”的企业使命，公司立志成为在专注治疗领域集研发、生产和销售为一体的国际领先制药企业，为中国和全球患者提供最佳的诊疗一体化解决方案。2023年以来，为了实现上述目标，公司业务取得多项进展，公司战略和规划得到逐步落实和深化。 在产品销售方面，公司的肿瘤事业部通过引进用于强化辅助治疗早期乳腺癌的马来酸奈拉替? 尼片（商品名：欧优比）和晚期肾细胞癌治疗的培唑帕尼片（商品名：迪派特）两个产品，迅? 速组建了一支初具规模、功能完备的营销团队。迪派特、欧优比分别于 2023年 10月及 2023年12月上市并开始销售，至报告期末即取得了 928.92万元销售额的成绩。随着公司用于治疗宫颈高级别鳞状上皮内病变（High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion，HSIL）的产品 APL-1702的国际Ⅲ期临床获得成功，公司快速成立了妇女健康事业部，以专注于做好 APL-1702在中国市场的营销和扩大在妇女健康领域的管线，更好地满足妇女健康患者的未满足临床需求。 在临床开发方面，公司多项临床阶段药物取得重大研发进展：APL-1702的国际多中心Ⅲ期临床试验获得成功，疗效和安全性的核心数据在 2024年欧洲生殖器官感染和肿瘤研究组织大会（EUROGIN）和 2024年美国妇科肿瘤学会年会（SGO）上以口头报告的形式发布，且公司正在积极准备向国家药品监督管理局药品审评中心递交 APL-1702的上市申请，并积极准备与美国FDA讨论在美国市场上市的Ⅲ期临床方案。2024年初，APL-1202与化疗灌注联用治疗非肌层浸润性膀胱癌的一项关键性临床试验未能达到主要疗效终点，但是 APL-1202与替雷利珠单抗联合新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌的Ⅱ期临床期中分析结果提示，APL-1202可以大幅提高替雷利珠单抗的组织学缓解率。公司将在后期的临床开发方向上注重与 APL-1202与免疫检查点抑制剂的联合用药。 在早期研究和临床前开发方面，公司扩大充实了研发团队并紧跟行业技术发展，对原有部分技术平台进行升级调整，形成以靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台、靶向和 AI驱动的药物发现技术平台（Targeted & AI-driven Drug Discovery, TAIDD）、药械联用技术平台（Drug Device Combination, DDC）三大技术平台为支柱，并配以加强公司专注治疗领域优势的动物药效评价模型、生物标志物及转化医学研究等，持续为公司输出具有国际竞争力的候选药物。 截至报告披露日，公司拥有上市品种 2个，临床开发和临床前研究开发的产品 13个，包括泌尿系统肿瘤产品 6个、乳腺癌及妇科肿瘤产品 4个、妇女健康及其他疾病领域产品 3个，其中6个品种处于临床开发阶段，包括分别处于上市申请申报和Ⅲ期临床试验阶段的两个全球首创药物 APL-1702和 APL-1202。 在海外业务拓展方面，除了 APL-1702，公司还在积极推动 APL-1202/APL-1501的海外开发和合作机会，期望通过对外授权的方式降低海外开发成本并增加公司现金收入。同时，公司正通过外部合作开发一款适合于美国诊所市场的一次性蓝光膀胱软镜，并积极探索其海外商业化的合作机会。 公司 2023年完成的重点工作和 2024年重点规划如下： （一）专注领域迅速组建专科商业化团队，加快市场覆盖 1、迅速组建肿瘤产品营销团队、实现销售快速上量 公司旨在专注领域打造一支具备核心竞争优势的专科化营销团队，并拥有自主商业化能力。 为加速抗肿瘤产品商业化进程，公司围绕泌尿生殖系统肿瘤领域引入治疗晚期肾细胞癌的产品迪? 派特及强化辅助治疗早期乳腺癌的产品欧优比，通过实践夯实商业化能力，提前加速商业化落地。 为了更好地做好自研产品的上市前准备，公司肿瘤事业部仅用半年时间快速搭建了近 200人的商业化团队，展现出高效的执行力。肿瘤事业部设置 9个专业职能，管理团队均具有多元化的工作背景及丰富管理经验，核心岗位成员均具有一线跨国药企工作经验，部分兼具知名本土企业? 管理经验。截至报告披露日，肿瘤事业部已初步搭建完毕，期望在 2024年实现迪派特、欧优比销售收入的快速增长，销售额过亿并实现整个事业部内部盈亏平衡，以打造公司在同行业中领先的商业化能力和运营效能。肿瘤事业部成立初期就体现了高度专业性和高度敏捷性的优势，并以“更快”、“更全”、“更强”为目标。 “更快”体现在，自营和招商销售团队按区域分工协作，2023年第四季度完成目标城市覆盖 80%，2024年第一季度已完成全部目标城市覆盖。迪派特上市半年时间已有超过 70%的目标? 重点医院实现产出；欧优比上市 3个月时间即与主要客户建立联系，惠及患者数过千；市场准入团队已快速实现 90%的省份招标挂网及双通道路径打通。 “更全”体现在，肿瘤事业部成功组织了高质量的全国上市会及区域上市会，同时搭建了具有竞争壁垒的市场推广项目，项目和活动兼具中长期的战略考虑及短期的业务促进效果。团队快速与专注领域内全国及区域专家建立了良好的合作关系，快速建立了公司品牌及产品品牌认知度，临床使用主动性不断提升，惠及病患日益增多。 “更强”体现在，在快速搭建营销支持体系的同时，肿瘤事业部将提升营销效能放在头等重要的位置。公司具备独具行业竞争优势的诊疗一体化平台运营团队，搭建了患者全程管理平台（HCCM）及医生数字化服务平台（虹医荟）。在确保合规的前提下，成功实现医疗、服务、产品及支付可及。虹医荟上线 8个月，平台用户已近 8,000位，其中已注册医生中相关领域科室医生占 85%以上；平台受到乳腺癌领域医生的欢迎，有近 1,500人次参与平台互动（线上会议、文过 400名，大大提高了患者的用药依从性。借助诊疗一体化平台，公司实现了数字化服务与传统营销的有机结合，助力市场覆盖及营销效能提升。 2、成立女性健康事业部，专注 APL-1702商业化和扩大妇科管线 为了更加专注于妇科领域未被满足的临床需求，公司于 2024年年初设立女性健康事业部，并由该事业部负责核心产品 APL-1702的国内商业化以及扩大在妇科的产品管线，建立亚虹在妇科市场的领导地位。截至报告披露日，女性健康事业部负责人曹少华女士、市场部核心成员已经到岗，团队核心成员均拥有妇科领域丰富工作经验及一线跨国药企多年工作经历。 截至报告披露日，女性健康事业部联合临床开发部门就 APL-1702的Ⅲ期临床数据、HSIL的诊疗现状及临床需求等关键课题成功召开专家咨询会，APL-1702的创新性取得了主要研究者和宫颈疾病领域专家的高度认可。参会专家一致认为 APL-1702给 HSIL患者提供了一个保留完整宫颈、同时逆转疾病进程的机会，能够避免非必要的宫颈切除术或延缓手术，既避免了手术并发症，又不透支未来的治疗机会，能够更好地应对复发。对于无创治疗有效的患者，APL-1702是一个平衡了风险和收益的治疗方案，让 HSIL患者的长期疾病管理可持续。除了具有较高的临床价值外，APL-1702还兼具预防宫颈癌的公共卫生价值以及保护生育力的社会价值。 妇科领域缺少具备明确循证医学证据的创新药和在研药物，导致大量妇科疾病不得不采用经验治疗，而 APL-1702是妇科领域难得的具有临床证据且疗效确切的产品，有望解决 HSIL治疗的长期管理问题，为妇科医生提供强有力的武器，填补未被满足的巨大临床需求。围绕 APL-1702，公司拟通过外部合作引进新产品及开发自研二代产品等方式，打造有梯度和深度的妇科产品线。 （二）临床管线布局遵循专科化策略，临床阶段项目加快推进，取得多项研究成果 1、泌尿系统肿瘤领域 （1）APL-1202/APL-1501 APL-1202是同类首款（First-in-class）进入Ⅲ期临床开发的口服、可逆性 MetAP2抑制剂，具有抗血管生成、抗肿瘤活性及调节肿瘤免疫微环境的作用。依据公司的 TIMN技术平台最新的作用机制研究表明，APL-1202能通过诱导膀胱癌细胞的免疫原性细胞死亡（Immunogenic cell death），促进树突状细胞活化和抗原特异性 T细胞的杀伤作用，起到进一步促进免疫检查点抑制剂疗效的作用。该机制研究结果已入选 2024年美国癌症研究协会年会（AACR 2024）壁报展示。 基于 APL-1202创新作用机制、临床前研究中展现的体内和体外抗肿瘤活性、非肌层浸润性膀胱癌患者中Ⅱ期概念验证性临床试验的积极结果，以及考虑到同类首款药物的开发风险和商业回报高度并存，公司先后在中国启动了两项关键性/Ⅲ期临床试验，并在中美启动了一项概念验证性临床试验，从三个临床使用方向进行战略布局和风险控制：APL-1202联合化疗灌注治疗化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），APL-1202单药治疗未经治疗的中危NMIBC，以及 APL-1202联合替雷利珠单抗新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。 ? APL-1202联合化疗灌注治疗化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌 本项研究为在中国开展的 APL-1202联合化疗灌注治疗化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌有效性和安全性的随机、双盲、对照、多中心关键性临床研究（以下简称“ACCRUE”），主要终点是中位无事件生存期（EFS，“事件”定义为经病理确认的复发、进展或膀胱癌引起的死亡）。公司于 2024年 2月 4日完成的临床数据统计分析工作，统计分析结果显示，尽管在部分与化疗灌注联合使用在该适应症的进一步开发，并于 2024年 2月 5日在上海证券交易所公告。 该临床试验的结果提示 APL-1202与化疗药物联用可能不是较好的使用策略，但不会影响 APL-1202单药治疗中危非肌层浸润性膀胱癌和 APL-1202联合替雷利珠单抗新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌的开发。 ? APL-1202单药治疗未经治疗中危非肌层浸润性膀胱癌 本项研究为在中国开展的 APL-1202单药治疗未经治疗的中危 NMIBC的有效性和安全性的随机、开放、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究（以下简称“ASCERTAIN”），是一项适应性、两阶段的临床研究，主要终点是无事件生存期，次要终点是无复发率、无进展率和无进展生存期。 ASCERTAIN研究尚在持续招募受试者，目前共入组 39例患者，其中试验组（APL-1202）21例，对照组（表柔比星）18例。在 21例接受 APL-1202治疗的中危 NMIBC患者中，已经有 8例受试者接受 APL-1202在 750 mg日剂量下，连续给药治疗超过 1年，显示出 APL-1202良好的安全性和耐受性。现有数据显示，APL-1202单药组和化疗灌注治疗组无复发比例相似。公司将进一步分析 ACCRUE研究的临床结果，分析、评估和确认 ASCERTAIN研究的后续开发策略。 ? APL-1202联合替雷利珠单抗新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌 本项研究为在中美两国开展的 APL-1202联合替雷利珠单抗用于 MIBC术前新辅助治疗的一项开放性、多中心的国际Ⅰ/Ⅱ期临床试验（以下简称“ANTICIPATE”），主要目的是评估 APL-1202联合替雷利珠单抗用于 MIBC术前新辅助治疗的疗效和安全性。Ⅱ期临床试验期中分析结果如下： 主要疗效终点：病理完全缓解率 (pCR, pT0N0)
基于上述期中分析结果，ANTICIPATE研究已进入下一阶段的评估，预计将于 2024年第三季度读出Ⅱ期试验的顶线数据。 基于 ANTICIPATE研究Ⅱ期试验取得了积极的临床疗效信号并展示出良好的安全性，公司将优先考虑满足中国晚期膀胱癌患者未被满足的临床需求，拟在中国晚期膀胱人群中开展 APL-1202联合免疫检查点抑制剂的临床研究，并尽快与国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）沟通递交临床试验申请。 除上述研究外，公司正在积极进行APL-1202的第二代产品APL-1501的缓释制剂优化工作，并于澳洲进行临床Ⅰ期试验。相较于APL-1202，APL-1501具有更好的药代行为，有望提高疗效、降低副作用和减少服药频次，给患者带来更多受益。 公司将继续围绕膀胱癌未被满足的全程临床需求制定后续临床开发策略： ⅰ、在 NMIBC领域，瞄准 BCG治疗不应答或不耐受的人群，延缓患者接受膀胱全切手术，提高患者的生活质量。基于 ANTICIPATE研究Ⅱ期数据，公司拟在美国进行开展 APL-1501联合免疫检查点抑制剂治疗 BCG无反应、伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌（CIS）的非肌层浸润性膀胱癌的临床研究，并拟于 2024年与 FDA沟通交流注册性临床开发计划，包括其他 NMIBC患者以及 MIBC的保膀胱治疗方案，并适时在中国同步进行开展临床，争取在中国市场同步获得上市批准。 ⅱ、在晚期膀胱癌领域，中国仍有巨大未被满足的临床需求。尽管免疫检查点抑制剂获批用于一线化疗失败后的患者人群，但单药有效率普遍较低，ORR仅有 25%左右。APL-1202联合免疫检查点抑制剂有望提升晚期膀胱癌患者的疗效，且相对于抗体药物偶联技术（ADC）等药物的毒副作用，APL-1202的口服给药方式在安全性和便利性上有较大的优势潜力。公司拟于 2024年与 CDE沟通递交临床试验申请。 （2）APL-1706 APL-1706（通用名：灌注用盐酸氨酮戊酸己酯）是目前全球唯一获批的辅助膀胱癌诊断或手术的显影剂类药物，并已在全球 30多个国家获批上市，通过与蓝光膀胱镜的联合使用可以有效提高非肌层浸润性膀胱癌的检出率（尤其是原位癌(CIS)的检出率），使手术切除更完全，从而降低肿瘤复发率。 欧洲泌尿外科协会（EAU）、美国泌尿外科协会（AUA）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、英国国家卫生与临床优化研究院（NICE）、中华医学会泌尿外科分会（CUA）、中国临床肿瘤学会（CSCO）、国家卫健委等推荐的膀胱癌指南中均将氨基酮戊酸己酯（HAL）作为荧光膀胱镜的推荐用药。荧光膀胱镜可以帮助膀胱癌患者微小病灶的检出，尤其是原位癌（CIS）病灶的检出。中国目前还没有此类药物获批上市，APL-1706的获批上市将填补此空白，解决现阶段有指南推荐却没有药物可用的问题。 公司于报告期内完成了 APL-1706的Ⅲ期临床试验和真实世界研究入组、数据分析等工作，且Ⅲ期临床试验达到主要终点。APL-1706用于膀胱癌诊断的多中心Ⅲ期临床试验及真实世界研究结果如下：
精准的治疗。 APL-1706的Ⅲ期临床结果以及真实世界研究结果入选多个国际学术会议，包括在 2023年国际泌尿外科学会年会（SIU）进行口头汇报、在 2024年美国临床肿瘤协会泌尿生殖肿瘤分会年会（ASCO-GU）进行壁报展示、在 2024年欧洲泌尿外科学会年会（EAU）进行口头汇报以及在2024年美国泌尿外科学会年会（AUA）进行壁报展示。 APL-1706的上市申请已于 2023年 11月获国家药品监督管理局受理。公司正在积极推进其上市审评审批工作，并期望于 2025年 6月底前获得上市批准。 2、妇女健康领域 （1）APL-1702 公司自 2020年起开展了一项前瞻、随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床试验，目的是评估 APL-1702对 HSIL的疗效及安全性，主要研究终点为首次治疗后 6个月时应答的受试者比例，其中应答的定义为：宫颈上皮组织病理学结果转为正常，或组织病理学转为宫颈低级别鳞状上皮内病变（Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion, LSIL）的同时 HPV清除。本研究由中国医学科学院北京协和医院郎景和院士担任主要研究者，来自中国、德国、荷兰等多个国家的402名符合条件的患者随机化后入组本研究。 报告期内，本研究达到了主要研究终点。在主要疗效终点方面，APL-1702治疗组的应答率较安慰剂对照组的应答率提高了 89.4%（41.1% vs. 21.7%，p = 0.0001），表现出显著的疗效。本研究还发现 APL-1702在 HPV清除方面也展现了积极的疗效。APL-1702在改良意向性治疗（mITT）人群中的 HPV清除率较对照组提高了 41.4%（28.0% vs 19.8%，），且在符合方案（PP）人群中的疗效达到统计学显著意义（29.4% vs. 18.9%，p = 0.0431）。对于高危HPV16和/或HPV18，APL-1702组的清除率较对照组提高了 103.9%（31.4% vs. 15.4%）。对于长期疗效方面，在 6个月时转为 LSIL但 HPV仍阳性的无应答受试者，有 40%的受试者在 12个月时转为应答者，提示APL-1702对 HPV感染的清除和 HSIL患者的组织学降期均可在一定程度上发挥长期疗效。APL-1702治疗组和对照组 TEAE（治疗期间出现的不良事件）的发生率相当，大多数为轻度且无需人为干预可自愈。两组 TRAE（治疗相关的不良事件）和 SAE（严重不良事件）的发生率均较低。 APL-1702的出现，填补了从病情发生到充分满足切除手术指征这中间巨大的治疗空白地带，让患者在逆转病程的同时，最大程度地避免或延缓宫颈切除手术带来的风险，不透支未来的手术治疗机会。APL-1702有望重新定义宫颈癌前病变的治疗目标，使临床治疗从此前的关注切除手术的一次性治疗效果，转变到聚焦疾病的长期管理，并且尤其注意在治疗风险和治疗收益之间取得最大的平衡，在逆转疾病的前提下尽可能避免和推迟损伤性的外科手术治疗。 公司正在积极准备向国家药品监督管理局药品审评中心递交 APL-1702的上市申请。同时基于 APL-1702国际多中心Ⅲ期研究的优异结果，以及潜在的巨大未被满足的临床需求，公司将积极推进以下工作： ? 开展与进口产品相匹配的药品和器械的本地化生产，建立可靠和敏捷的供应链，同时降低产品成本； ? 适时启动第二代产品的开发，以使更广大的患者获益； ? 拟于 2024年第三季度向欧洲药品管理局（EMA）提交上市申请前的沟通申请（Pre-submission）； ? 期望于 2024年与美国 FDA沟通交流在北美市场的注册临床方案设计，并适时递交在北美开展注册三期临床研究的申请； ? 积极寻求 APL-1702合作开发海外市场的机会。 3、其他疾病领域 （1）APL-1401 溃疡性结肠炎（UC）是一种结肠的慢性特发性炎症性肠病（IBD），可引起浅表粘膜炎症。 UC的炎症性质可导致持续性肠损伤，并增加住院、手术和结直肠癌的风险。目前尚无治愈 UC的方法，现有疗法通常缺乏令人满意的疗效并可增加感染风险。APL-1401是一款多巴胺 β-羟化酶（DBH）抑制剂，也是一种全新机制治疗 UC的口服创新药物，能够提高多巴胺（DA）并降低去甲肾上腺素（NE）浓度，使肠道免疫稳态恢复正常。APL-1401的开发有望给 UC患者提供新的治疗手段。 APL-1401用于治疗中重度活动性 UC的Ⅰb期临床试验于 2022年 11月获得美国食品药品监督管理局批准，并于 2023年 8月获得国家药品监督管理局临床试验批准，在中国和美国共 12家中心同步开展研究，旨在评价 APL-1401在中重度活动期 UC患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。该临床试验目前正在积极推进受试者招募工作，公司预计在 2025年完成Ⅰb期观察，并积极寻求合作伙伴共同进行 APL-1401后续的全球临床开发。 （2）APL-2301 APL-2301是公司自主研发的一种新型作用机制的抗菌药物，用于治疗鲍曼不动杆菌引起的感染。鲍曼不动杆菌具备快速获得和传播耐药性的能力，其中碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）被 WHO和美国 CDC均列为需最急迫应对的数种耐药菌之一，是全球性的公共卫生威胁。目前可有效治疗鲍曼不动杆菌，尤其是碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，常需要不同的抗菌药物联合治疗。临床前研究数据显示 APL-2301对各种临床分离的鲍曼不动杆菌（包括 CRAB）都具有良好的活性，APL-2301的开发有望给鲍曼不动杆菌感染的患者提供新的治疗手段。 报告期内，APL-2301于澳大利亚获准开展Ⅰ期临床试验，该临床试验旨在评估健康成人受试者单次和多次口服 APL-2301的安全性、耐受性和药代动力学特征，以及探索药物-食物相互作用对 APL-2301的吸收和系统暴露的影响。基于围绕专注领域集中资源进行开发的策略，未来公司将根据 APL-2301的临床试验情况通过自有资金投入、寻求外部融资等方式进行 APL-2301的Ⅰ期临床试验及后续的长期开发。 （三）围绕专科化战略布局技术平台，输出有竞争力的候选药物 创新药物发现是一个非常复杂和极富挑战的过程，公司坚持以创新技术平台驱动新产品开发，在完整、高效的研发体系下，结合多年的药物临床研发实践，围绕专科化战略布局，公司对原有部分技术平台进行升级调整，形成以靶向免疫调节正常化（TIMN）技术平台、靶向和 AI驱动的药物发现技术平台（Targeted & AI-driven Drug Discovery, TAIDD）、药械联用技术平台（Drug Device Combination, DDC）三大支柱性平台。同时，公司积极探索具有高度创新性的抗体药物偶联技术（ADC）、原位膀胱肿瘤模型技术（IOBC）等前沿技术，持续为公司输出有竞争力的候选药物。 公司围绕专注领域，基于 TAIDD平台开发了 APL-2302、AT-014、AT-017和 AT-018，基于DDC平台开发了 APLD-2304，基于 ADC技术开发了 AT-020和 AT-021等临床前产品： 1、APL-2302 1 APL-2302是公司基于 TAIDD平台自主研发的新型高选择性、强效的去泛素化酶 USP1（泛素特异性蛋白酶 1）口服小分子抑制剂。通过抑制其去泛素化作用，导致 DNA损伤修复功能丧失并与同源重组基因缺陷或突变形成合成致死，从而特异性地杀伤肿瘤。乳腺癌基因突变（BRCA1/2mut）或同源重组缺陷阳性（HRD+）与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等多种肿瘤发生风险有关，阻断肿瘤依赖的 DNA损伤修复通路 USP1，将导致肿瘤细胞 DNA损伤不能有效修复而死亡，发挥对肿瘤的治疗作用。 APL-2302单药对携带 BRCA1/2mut或 HRD+的肿瘤细胞具有强效的杀伤作用；联合一代或二代 PARP抑制剂（奥拉帕利或 Saruparib），对肿瘤细胞杀伤具有显著的协同作用。APL-2302展现出良好的药代动力学特征，口服生物利用度在 4个动物种属中均高于 75%。较高的口服生物利用度及对 USP1强效抑制作用促使其单药展示出显著抑制瘤生长的疗效，而且在 BRCA1/2mut和 HRD+原发性 PARP抑制剂耐药的乳腺和卵巢肿瘤模型中，APL-2302协同奥拉帕利表现出显著的抗肿瘤作用，甚至显示出肿瘤缩小的显著疗效；同时，APL-2302联合 DNA合成抑制剂吉西他滨也具有强效抑制肿瘤生长和肿瘤缩小的作用。因此，APL-2302可用于治疗 BRCA1/2mut及HRD+的肿瘤，具有增强 PARP抑制剂、化药敏感性和克服 PARP耐药临床需求的潜力。 APL-2302在以上肿瘤模型中，单药或联合奥拉帕利抗肿瘤活性均优于临床开发最领先的同类药物 KSQ-4279（目前处于临床Ⅰ期的 USP1小分子抑制剂），具有成为同类最佳的潜力。截至本报告披露日，公司已提交多项与该临床前项目相关的专利申请，并拟于 2024年递交临床试验申请。APL-2302的临床前研究结果入选 2024年美国癌症研究协会年会，并以壁报形式公布。 2、APLD-2304 APLD-2304是公司针对美国诊所市场的使用场景和需求，合作开发的便携式一次性诊断用蓝光膀胱软镜。在美国的临床实践中，膀胱癌的诊断主要由医生在诊所用膀胱软镜进行，而目前市 场上的膀胱软镜采取的是白光检测，存在特异性不强、假阳性率比较高的情况。公司在开发的APLD-2304，采用蓝色光源为激发光，在解决了多次使用的清洁不方便和交叉感染的风险的同时，大大改进了特异性、降低了假阳性率，而且采用了便携式的设计理念，使用方便。公司正在积极探索该产品海外商业化的合作机会。 3、AT-014 AT-014是公司自主研发的高选择性生长因子受体抑制剂，可用于治疗携带基因激活改变的膀胱癌和其他晚期实体瘤（包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等）。公司通过 TAIDD平台进行靶点多构象模拟，并以其选择性机制作为苗头化合物发现和设计的核心。2024年公司将继续利用 AI技术进行化合物的多种参数的优化。 4、AT-017 AT-017是公司自主研发的表观遗传学相关靶点的小分子口服药物。AT-017通过小分子抑制剂阻断相关通路，可用于治疗泌尿生殖系统相关的肿瘤，包括膀胱癌和其他晚期实体瘤（包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等），公司正在通过 TAIDD平台基于蛋白质-配体结合自由能计算和分子生成技术发现和优化先导化合物。 5、AT-018 AT-018是公司自主研发的细胞周期类相关靶点的小分子口服药物。AT-018通过高选择性的小分子抑制剂阻断相关通路，可用于治疗女性相关的肿瘤疾病，包括乳腺癌和其他卵巢癌、子宫内膜癌等。公司通过 TAIDD平台进行靶点多构象模拟，并以其选择性机制作为苗头化合物发现和设计的核心，并继续将 AI进一步用于化合物的多种参数的优化。 6、AT-020 鉴于 ADC药物在膀胱癌、乳腺癌等公司专注的治疗领域中的快速发展，并结合公司内部已有的化学药物和抗体药物的专长，公司在报告期内开展了新一代 ADC药物的研发工作。AT-020是公司自主研发的以全新靶点抗体和传统小分子偶联形成的 ADC药物，能够介导肿瘤特异性细胞生长周期抑制。现有 ADC药物如 Enfortumab Vedotin对于晚期尿路上皮肿瘤有效率（ORR）为50%-60%左右，而其他用于实体瘤的 ADC药物也大体相当，表明仍有很大的未被满足的治疗需求。公司将生物信息学及肿瘤生物学结合，寻找到数个肿瘤新靶点，其表达谱与现有 ADC靶向抗原不同，有望为对于现有 ADC药物不响应的病人带来临床获益，可以用于晚期对于常规治疗不应答或复发的患者，也具有从末线治疗向二线甚至一线治疗推进的潜力。公司在 2024年将主要进行抗体人源化实验、抗体偶联药物细胞学筛选以及小鼠体内药物疗效筛选、前期食蟹猴安全性实验及可开发性验证实验。 7、AT-021 AT-021是公司自主研发的，以增强机体抗肿瘤免疫作为目标、以抗体和小分子偶联物作为手段用于肿瘤治疗的 ADC药物。肿瘤免疫治疗如 CTLA-4抗体、PD-1抗体，已经得到临床有效证实，然而近十年来还没有更有效的免疫药物出现。公司将自研特有的提高免疫力的小分子和靶向抗体偶联，以期显著提高现有免疫治疗的疗效、减少单用小分子药物所引起的副作用、扩大适应症。公司在 2024年将主要进行抗体偶联药物细胞学实验、小鼠体内药物疗效实验、前期食蟹猴安全性实验以及可开发性验证实验。 （四）响应可持续发展理念，首次披露 ESG报告 公司秉承“改善人类健康，让生命更有尊严”的价值理念，以创新技术为核心驱动力，将环境、社会及公司治理（ESG）纳入公司发展战略，持续打造并完善ESG管理体系，形成符合公司特点的 ESG理念和重点关注领域，并在 2023年年度报告披露的同时，首次披露 ESG报告，通过多元化的信息披露，为投资者提供更多的决策信息。 二、报告期内公司所从事的主要业务、经营模式、行业情况及研发情况说明 （一）主要业务、主要产品或服务情况 1、主要业务 公司是专注于泌尿生殖系统肿瘤及其它重大疾病领域的全球化专科创新药公司。秉承“改善人类健康，让生命更有尊严”的企业使命，公司立志成为在专注治疗领域集研发、生产和销售为一体的国际领先制药企业，为中国和全球患者提供最佳的诊疗一体化解决方案。 公司坚持以创新技术和产品为核心驱动力，通过内部完善的研发体系、全球药物开发经验专长，深入探索药物作用机理，高效率筛选评价候选药物，致力于在专注治疗领域推出全球首创（First-in-Class）药物及存在巨大未被满足治疗需求的创新药物。 同时，公司通过自主研发和战略合作，围绕泌尿生殖系统疾病进行产品管线的深度布局。公司高度关注专注领域的技术前沿和治疗发展趋势，洞察并挖掘未被满足的临床需求，前瞻性地进行产品规划和生命周期管理，围绕专注领域打造从疾病诊断到治疗的优势产品组合，从而造福更多的中国和全球患者。 截至本报告披露日，公司主要产品管线拥有 13个产品、16个在研项目，所处研发阶段如下图所示：
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