益方生物(688382):中信证券股份有限公司关于益方生物科技（上海）股份有限公司2023年度持续督导跟踪报告
关于益方生物科技（上海）股份有限公司 2023年度持续督导跟踪报告 中信证券股份有限公司（以下简称“中信证券”或“保荐人”）作为益方生物科技（上海）股份有限公司（以下简称“益方生物”或“公司”或“上市公司”）首次公开发行股票并在科创板上市的保荐人。根据《证券发行上市保荐业务管理办法》、《上海证券交易所科创板股票上市规则》等相关规定，中信证券履行持续督导职责，并出具本持续督导年度跟踪报告。 一、持续督导工作概述 1、保荐人制定了持续督导工作制度，制定了相应的工作计划，明确了现场检查的工作要求。 2、保荐人已与公司签订保荐协议，该协议已明确了双方在持续督导期间的权利义务，并报上海证券交易所备案。 3、本持续督导期间，保荐人通过与公司的日常沟通、现场回访等方式开展持续督导工作，并于 2024年 4月 22日至 26日、2024年 4月 30日、2024年 5月 13日对公司进行了现场检查。 4、本持续督导期间，保荐人根据相关法规和规范性文件的要求履行持续督导职责，具体内容包括： （1）查阅公司章程、三会议事规则等公司治理制度、三会会议材料； （2）查阅公司财务管理、会计核算和内部审计等内部控制制度，查阅公司2023年度内部控制自我评价报告、2023年度内部控制鉴证报告等文件； （3）查阅公司与控股股东、实际控制人及其关联方的资金往来明细及相关内部审议文件、信息披露文件，查阅会计师出具的 2023年度审计报告、关于 2023年度控股股东及其他关联方占用发行人资金情况的专项报告； （4）查阅公司募集资金管理相关制度、募集资金使用信息披露文件和决策程序文件、募集资金专户银行对账单、募集资金使用明细账、会计师出具的 2023年度募集资金存放与使用情况鉴证报告； （5）对公司高级管理人员进行访谈； （6）对公司及其控股股东、实际控制人、董事、监事、高级管理人员进行公开信息查询； （7）查询公司公告的各项承诺并核查承诺履行情况； （8）通过公开网络检索、舆情监控等方式关注与发行人相关的媒体报道情况。 二、保荐人和保荐代表人发现的问题及整改情况 基于前述保荐人开展的持续督导工作，本持续督导期间，保荐人和保荐代表人未发现公司存在重大问题。 三、重大风险事项 除一款对外授权的产品 BPI-D0316外，公司产品尚未实现商业化销售，公司 2023年度的净利润为负，尚未实现盈利。 本持续督导期间，公司主要的风险事项如下： （一）尚未盈利的风险 公司是一家创新型药物研发企业，创新药研发行业的一个重要特征在于盈利周期较长，处于研发阶段的生物医药企业，盈利一般都需要较长时间。报告期内，公司仅有一款对外授权产品获批上市，其余产品均处于研发阶段，尚未开展商业化生产销售，尚未实现销售收入，公司尚未盈利且存在累计未弥补亏损。 公司对外授权产品贝福替尼已完成非小细胞肺癌一线、二线治疗的注册临床试验，其中二线治疗在 2023年 5月获得国家药品监督管理局批准上市；一线治疗于 2023年 10月获得国家药品监督管理局批准上市。随着贝福替尼进入商业化阶段，公司将获得里程碑付款和销售分成，有助于改善公司的财务状况。 （二）业绩大幅下滑或亏损的风险 公司致力于研制出具有自主知识产权、中国创造并面向全球的创新药物。新药研发包括药物的新药发现、临床前研究和开发、新药临床试验申请（IND）、临床开发、新药上市申请（NDA）及上市后研究等多个环节，各个环节均需要大量的资金投入，新药上市后药品的生产及后续的商业化推广也离不开资金投入。公司目前有多个在研项目，仍需保持较大的研发投入，存在累计未弥补亏损及持续亏损的情形。 （三）核心竞争力风险 新药研发行业有投入大、周期长、风险高等特点，产品从立项到最终获批上市商业化需要经历一个漫长的过程。在这个过程中，需要经过新药发现阶段、临床前研究和开发、新药临床试验申请（IND）、临床开发、新药上市申请（NDA）等多个复杂环节。每一个环节都将面临一定的失败风险，无法保证每一个产品达到预期，研发进展和结果存在不确定性风险。 （四）经营风险 新药的研发和商业化领域竞争激烈，公司在创新药市场的部分竞争对手可能拥有更雄厚的财务及其他资源，更强的技术实力，更灵活的定价和更优的营销策略，以及成功将药物商业化的经验，并可能通过提高其产品品质或降低产品成本以更快适应新技术或客户需求的变化。公司的临床阶段数个产品面临已上市或处于临床阶段的产品的竞争。 新药研发成功获批后，还需要经历市场拓展与学术推广，才能够更广泛地被医生和患者所接受。报告期内，除一款对外授权产品外，公司其余产品管线尚未进入商业化阶段，产品未上市销售。公司暂无商业化销售产品的经验，尚未建立完善的商业化生产和销售团队，该等拟推向市场的产品仍有可能无法取得医生、患者、其他客户和医疗界其他人士的足够认可，医生、患者可能更倾向于选择其他产品。对于国内市场，产品上市后能否进入《国家医保目录》及进入的时间存在不确定性，在进入医保目录前无法进行医保报销，其实现商业化销售依赖于患者自付费用，将影响产品的价格竞争力。对于国际市场，不同国家或地区针对创新药产品的监管批准、定价及报销的法规差别较大。公司可能能够在特定国家或地区就新药上市取得监管批准，但上市后仍将面临不同程度的价格管控，导致产品在不同国家或地区的商业化存在不确定性。 公司委托第三方 CMO完成临床及临床前产品原料药及制剂的生产。由于药品的生产工艺复杂，药品生产进度和药品质量会受较多因素的影响，若 CMO在采购、产品生产、存储和运输等环节出现问题，公司将会面临药品供应和质量控制风险。 （五）财务风险 公司在研药物产生销售收入前，需要在临床前研发、临床试验研究、监管审批等诸多方面投入大量资金。公司未来营运资金需求将取决于诸多因素，包括但不限于：①临床试验的进度、时机、范围及成本，包括已计划及潜在未来临床试验能否及时招募到患者；②在研药品监管审批的结果、时机及成本；③尚未获得许可证及处于开发阶段的在研药品的数量及特征；④在研药品经批准上市销售之后，市场推广及销售成本；⑤潜在未来合作、特许经营或其他安排的条款及时机；⑥员工数量增长及相关成本等。如公司无法在未来一定期间内取得盈利或筹措到足够资金以维持营运支出，将被迫推迟、削减或取消公司的研发项目，影响在研药品的商业化进度，从而对公司业务前景、财务状况及经营业绩造成影响。 公司在美国、澳大利亚及韩国等多个国家及地区开展国际多中心临床试验，涉及海外经营的情形，通过多种货币产生开支。因此，公司的现金流量会受外汇汇率波动影响，面临外汇风险。公司进行临床试验所在国家的货币价值的波动可能对研发成本产生负面影响。 （六）行业风险 药品是关系到人民群众生命健康和安全的特殊消费品，医药行业受到国家及各级地方药品监督管理部门和卫生部门等监管机构的严格监管。随着国家医疗卫生体制改革的不断深入和社会医疗保障体制的逐步完善，行业政策环境可能面临重大变化。如果公司不能及时调整经营策略以适应市场规则和监管政策的变化，将难以实现满足市场需求和适应行业政策的目标平衡，从而对公司的经营发展产生不利影响。 （七）宏观环境风险 公司在美国设有子公司，在美国、澳大利亚及日本等多个国家及地区开展国际多中心临床试验，涉及海外经营的情形。由于海外市场区域广阔，各地的法律、政治经济局势各不相同，公司经营涉及的法律、政治、经济环境复杂。公司的海外经营成果受政策法规变动、政治经济局势变化、知识产权保护、不正当竞争、消费者保护等多种因素影响，随着业务规模的进一步扩大，公司涉及的法律环境将会更加复杂。若公司不能及时应对海外市场环境的变化，会对业务带来一定的风险。 （八）其他重大风险 知识产权保护相关风险。公司主营业务属于创新药物研发领域，其知识产权保护涉及多个方面。若公司无法为在研药品取得及维持知识产权保护，或所取得的知识产权保护范围不够广泛，第三方可能通过不侵权的方式开发与公司相似或相同的产品及技术并直接与公司竞争，从而对公司产品成功实现商业化的能力造成不利影响。同时，若发生侵权或恶意诉讼，与其相关的诉讼、仲裁等也存在一定的法律风险，可能导致公司利益受到损害。 截至报告期末，公司尚未完结的重大诉讼或仲裁事项有： 1、美国倍而达商业秘密纠纷 （1）基本情况 2023年 10月，美国倍而达在美国新泽西地区法院对公司、Yueheng Jiang(江岳恒)、Wansheng Jerry Liu和 Fox Rothschild, LLP提起了民事诉讼。与公司及Yueheng Jiang(江岳恒)有关的诉讼理由包括联邦《保护商业秘密法》和《新泽西州商业秘密法》项下的商业秘密盗窃，以及与美国倍而达声称的保密和专有的涉诉化合物相关的商业秘密盗用、对于违反受托义务的协助和教唆、不当得利、不正当竞争、民事共谋等。截至本跟踪报告出具日，案件已受理，目前正在审理中。 （2）对公司的影响 公司对外授权产品 BPI-D0316（赛美纳）不落入本诉讼的争议标的的专利申请的权利要求保护范围，本次诉讼不会对 BPI-D0316（赛美纳）的上市和销售产生重大不利影响，不会对公司的生产经营产生重大不利影响。 2、米拉蒂公司专利权/专利申请权纠纷案 （1）基本情况 MIRATI THERAPEUTICS, INC.（以下简称“米拉蒂公司”）向上海知识产权法院提交起诉状，称公司、公司全资子公司美国益方、公司董事、副总经理XING DAI（代星）侵害米拉蒂公司和亚雷生物医药股份有限公司技术秘密。米拉蒂公司要求法院判令上述被告停止侵权行为，要求法院确认相关专利权/专利申请权归米拉蒂公司与亚雷公司所有，并要求公司、美国益方及 XING DAI（代星）共同赔偿米拉蒂公司经济损失及合理费用共计人民币 9,900万元。2022年11月 14日，公司收到上海知识产权法院送达的《民事起诉状》等材料。截至本核查意见出具日，案件已受理，目前正在审理中。 （2）对公司的影响 上述案件尚未开庭审理，涉案金额仅为米拉蒂公司提起诉讼主张的请求和金额，不代表法院审理结果。最终的判决结果尚不确定，目前无法预计对公司本期利润或期后利润的影响，最终实际影响以法院生效判决结果为准。该诉讼案件不涉及公司临床管线，不会影响公司整体在研产品的研发及申报进度，对公司正常经营无重大影响。 四、重大违规事项 基于前述保荐人开展的持续督导工作，本持续督导期间，保荐人未发现公司存在重大违规事项。 五、主要财务指标的变动原因及合理性 2023年度，公司主要财务数据及指标如下所示： 单位：万元
2、报告期内归属于上市公司股东的净亏损、归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净亏损较上年同期有所减少，每股收益指标较上年有所上升，主要系营业收入增加所致； 3、报告期内经营活动产生的现金流量净流出较上年减少，主要系公司本期收到的技术授权和技术合作款项、税费返还、利息收入等经营活动收到的现金较上年有所增加，同时购买商品、接受劳务支付的现金所有减少所致； 4、报告期内公司净资产收益率指标较上年同期增加，主要系 2023年营业收入增加，净亏损减少。 六、核心竞争力的变化情况 （一）公司的核心竞争力 1、一站式创新药研发能力 公司拥有一站式的自主研发体系，涵盖靶点筛选、临床前药物研发、CMC及临床开发等阶段，能够在药物靶点精准筛选、药物分子设计、药理及转化医学、化学合成工艺及制剂开发和临床方案设计及开发等方面提升公司在研产品的成功率并且缩短药品研发周期。截止报告期末，公司在研产品管线覆盖肿瘤、代谢疾病、自身免疫疾病等治疗领域。 公司在上海、北京、美国建立了研发中心，研发团队中拥有多位海归博士，具有全球竞争力和国际视野。公司自成立以来，已将 5个小分子化合物从源头自主发现推进至临床研究阶段，分别是 BPI-D0316、D-0120、D-0502、D-1553和D-2570，其中 BPI-D0316二线、一线治疗均已获得 NMPA批准上市，且二线治疗适应症进入《国家医保目录》。D-1553关键注册性 II期临床试验已完成患者入组，该药的上市申请已获得 NMPA受理。 2、具备竞争力的产品管线 公司在靶点筛选方面，关注具有较大患者人群，以及临床需求尚未得到满足的治疗领域。通过国际多中心临床试验等方式提高开发速度，目前拥有多个进展前列的临床管线产品。 公司的已对外授权产品，第三代 EGFR抑制剂 BPI-D0316二线、一线治疗已获得 NMPA批准上市。 KRAS G12C靶点的基因突变存在于多种肿瘤中，并在肿瘤细胞的增殖生长中起重要作用，公司的 KRAS G12C抑制剂 D-1553有望应用于治疗非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症。2022年 5月，CDE同意 D-1553在中国开展单药治疗KRAS G12C突变阳性非小细胞肺癌的关键单臂 II期临床试验，并于同年 6月被CDE纳入突破性治疗品种名单；2023年 5月，D-1553的关键注册性 II期临床试验完成患者入组，2023年 12月，D-1553单药治疗既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的 KRAS G12C突变的非小细胞肺癌 NDA获得 NMPA受理，后于2024年 1月获优先审批资格。D-1553的国际多中心临床试验目前处于临床 II期试验阶段。 与现有市场上需要肌肉注射的 SERD靶向药氟维司群相比，公司的 SERD靶向药 D-0502采用口服给药，便捷性和依从性更好。2021年 10月，中国 CDE基于 I期临床试验数据情况，同意 D-0502直接开展单药关键 III期注册临床试验。 2022年 9月，该注册性 III期临床试验完成首例受试者入组。 高尿酸血症及痛风治疗市场目前已上市药物长期服用均存在较高的不良反应率，主要药物非布司他和雷西纳德均被美国 FDA给予黑框警告，存在较大的未被满足临床需求。截至本报告披露日，D-0120临床试验处于稳步推进中，其中正在中国进行的一项多中心、随机、平行对照 IIb期临床试验于 2022年 9月入组首例受试者。公司于 2023年 4月在美国启动了 D-0120与别嘌醇联合用药的II期临床试验。 D-2570是公司自主研发的一款靶向 TYK2的新型口服选择性抑制剂，用于治疗银屑病等自身免疫性疾病。2022年 6月，D-2570获 CDE批准开展 I期临床试验，并于 2023年 6月完成入组和所有访视。2023年 12月启动了针对银屑病的 II期临床试验。 3、核心技术人员学术背景及研发实力突出 公司的研发负责人员均在跨国制药公司工作多年，对于药物的研发具备相应的行业经验和专业知识。截至报告期末，公司共有研发人员 205名，占员工总人数比例为 92.76%，其中 24人拥有博士学位、78人拥有硕士学位。 公司核心研发团队平均拥有超过 20年跨国制药公司主持新药研发和团队管理的丰富经验，具体由 YAOLIN WANG（王耀林）博士、YUEHENG JIANG（江岳恒）博士、XING DAI（代星）博士、LING ZHANG（张灵）博士等组成。公司核心研发团队技术知识结构合理，专业领域涵盖新药研发的各个环节，包括疾病机理研究、靶点鉴别与确证、化合物筛选和药化结构优化、原料药和制剂工艺开发以及临床研究和药品注册，保证了公司新药研发的进程持续高效推进。 4、广泛的全球临床合作网络和极强的临床开发能力 公司临床开发团队由首席医学官 LING ZHANG（张灵）博士领导，他拥有超过 20年肿瘤新药临床研究经验，先后担任强生、赛诺菲、默沙东、新基、第一三共等多家跨国制药企业临床高管。完整的临床开发团队奠定了公司较高效的临床推进能力，D-1553自获得临床批件起，不到 2年进入关键注册性临床试验，较好体现了公司的临床和注册法规团队综合开发能力。 公司与国内多家三甲医疗机构、全球多个大型医学中心和众多临床专家开展了广泛、紧密的临床试验合作。这为公司全球化、高质量的产品管线临床开发打下了扎实基础。同时，公司与全球头部临床研发 CRO建立了良好的合作，进一步加强公司临床开发网络力量，确保产品管线临床试验高效、有序推进。 （二）核心竞争力变化情况 本持续督导期间，保荐人通过查阅同行业上市公司及市场信息，查阅公司招股说明书、定期报告及其他信息披露文件，对公司高级管理人员进行访谈等，未发现公司的核心竞争力发生重大不利变化。 七、研发支出变化及研发进展 （一）研发支出变化 单位：万元
（二）研发进展 报告期内，公司稳步推进现有产品管线的临床开发进度，具体研发成果如下： （1）BPI-D0316二线、一线治疗适应症分别于 2023年 5月、2023年 10月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，且二线治疗适应症于 2023年 12月进入《国家医保目录》。贝福替尼针对非小细胞肺癌一线适应症的 3期临床研究于 2023年 5月在国际著名杂志 Lancet Respiratory Medicine上发表。2023年12月，贝福替尼二线治疗 EGFR敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）II期临床研究 OS数据入选欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO Asia）口头报告。 （2）2023年 3月，D-1553单药的 I期临床研究成功发表在 Journal of Thoracic Oncology上，该研究是一项剂量递增和剂量扩展研究，研究结果表明，D-1553在携带 KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中具有良好的安全性和抗肿瘤活性。2023年 5月，D-1553的临床前研究在 Cancer Science上发表，该研究结果证明 D-1553是一种有效的、选择性 KRAS G12C抑制剂，在体外和体内的临床前研究中均显示出对肿瘤生长的抑制作用，为其临床开发提供了证据支持。2023年 6月，D-1553单药在携带 KRAS G12C突变的结直肠癌患者中的研究成果入选美国临床肿瘤学会（ASCO）会议壁报。2023年 10月，D-1553联合西妥昔单抗在 KRAS G12C突变结直肠癌患者中的 II期临床试验数据，以及在 KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者中的早期临床数据分别入选欧洲肿瘤内科学会（ESMO）口头报告、会议壁报。2023年 5月，D-1553的关键注册性 II期临床完成患者入组，该药的上市申请已于 2023年 12月获得 NMPA受理，后于 2024年 1月获得优先审评资格。 （3）D-0502临床试验正在按计划进行中。2023年 12月，D-0502治疗 ER阳性、HER2阴性乳腺癌 Ib期研究结果以口头报告加讨论的形式亮相 2023圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）。 （4）D-0120临床试验正在按计划进行中。2023年 4月在美国启动了 D-0120与别嘌醇联合用药的 II期临床试验 （5）2023年 6月，D-2570的 I期临床完成入组并完成所有访视。2023年12月启动了针对银屑病的 II期临床试验。 截至报告期末，公司累计申请/受让发明专利 315项，获得专利授权 103项，公司持续保持研发投入，整体研发实力进一步提升。 八、新增业务进展是否与前期信息披露一致（如有） 本持续督导期间，保荐人通过查阅公司招股说明书、定期报告及其他信息披露文件，基于前述核查程序，保荐人未发现公司存在新增业务。 九、募集资金的使用情况及是否合规 本持续督导期间，保荐人查阅了公司募集资金管理使用制度、募集资金专户银行对账单和募集资金使用明细账，并对大额募集资金支付进行凭证抽查，查阅募集资金使用信息披露文件和决策程序文件，实地查看募集资金投资项目现场，了解项目建设进度及资金使用进度，取得上市公司出具的募集资金使用情况报告和年审会计师出具的募集资金使用情况鉴证报告，对公司高级管理人员进行访谈。 基于前述核查程序，保荐人认为：公司 2023年度募集资金存放与使用情况符合《上市公司监管指引第 2号——上市公司募集资金管理和使用的监管要求》《上海证券交易所科创板股票上市规则》《上海证券交易所科创板上市公司自律监管指引第 1号——规范运作》及《益方生物科技（上海）股份有限公司募集资金管理制度》等法律法规和制度文件的规定，公司对募集资金进行了专户存储和专项使用，募集资金具体使用情况与披露情况一致，不存在违规使用募集资金的情形。 募集资金使用中存在如下情况： 总部基地建设项目进度不及原计划预期，主要原因是公司于 2021年 2月 9日与上海张江创新药产业基地建设有限公司签署《投资意向协议书》，拟在上海张江创新药产业基地规划B03C-02地块建设总部基地建设项目。该项目已于2021年 3月 3日完成备案。受多方因素影响，报告期内，该地块尚未达到土地交付条件，导致总部基地建设项目进度缓慢。考虑到项目延期建设已不能满足公司原计划的总部一体化建设规划，公司于 2023年 10月 13日召开第一届董事会 2023年第五次会议及第一届监事会 2023年第四次会议，审议通过《关于变更部分募集资金投资项目的议案》，同意公司变更部分募集资金投资项目，增加“新药研发项目”的子项目及投资金额，变更“总部基地建设项目”的实施方式、实施地点并调整投资金额，由自建总部基地变更为租赁场地的方式建设总部及研发基地，优先满足研发场所需求，消除工程建设延期对募集资金投资项目实施进度的影响。关于上述事项公司已及时按规定进行了信息披露。 为提高运营管理效率，在不影响募投项目正常进行的前提下，公司在募投项目实施期间，根据实际情况使用部分自筹资金支付募投项目所需款，并后续从募集资金专户划转等额募集资金至实施主体的自有资金账户进行置换。公司于2022年 10月 25日召开第一届董事会 2022年第七次会议、第一届监事会 2022年第三次会议，审议通过《关于使用自筹资金支付募投项目部分款项后续以募集资金等额置换的议案》，同意公司在确保不影响募集资金投资项目建设和募集资金使用计划以及确保公司正常运营的前提下，使用自筹资金支付募投项目部分款项后续以募集资金等额置换。募投项目的相关支出涉及人员工资、社会保险、住房公积金等薪酬费用，根据中国人民银行《人民币银行结算账户管理办法》的规定及相关银行的操作要求，员工薪酬支付、个税及社会保险代扣不能通过募集资金专户直接支付，应通过企业基本存款账户或指定账户直接办理。若以募集资金专户直接支付募投项目涉及的研发人员薪酬，会出现公司通过不同账户支付人员薪酬的情况，不符合相关要求。公司根据实际情况先以自筹资金支付上述募投项目相关款项，后续按月度统计以自筹资金支付募投项目款项金额，每季度结束后定期从募集资金专户支取相应款项转至实施主体的自有资金账户，等额置换公司自筹资金已支付的款项，该部分等额置换资金视同募投项目使用资金。上述使用募集资金支付募投项目人员工资事项已经公司内部审批且与公司公开披露情况一致，每季度结束后定期从募集资金专户置换至实施主体自有资金账户的金额未超过同期相应募投项目涉及的研发人员薪酬。 十、控股股东、实际控制人、董事、监事和高级管理人员的持股、质押、冻结及减持情况 截至 2023年 12月 31日，公司控股股东、实际控制人、董事、监事和高级管理人员持有的公司股权均不存在质押、冻结及减持的情形。 十一、保荐人认为应当发表意见的其他事项 基于前述保荐人开展的持续督导工作，本持续督导期间，保荐人未发现应当发表意见的其他事项。 （以下无正文） 中财网
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