[年报]亚虹医药(688176):江苏亚虹医药科技股份有限公司关于2023年年度报告的信息披露监管问询函的回复公告
原标题:亚虹医药:江苏亚虹医药科技股份有限公司关于2023年年度报告的信息披露监管问询函的回复公告 江苏亚虹医药科技股份有限公司 关于 2023年年度报告的信息披露监管问询函的回复公告 本公司董事会及全体董事保证本公告内容不存在任何虚假记载、误导性陈述 或者重大遗漏，并对其内容的真实性、准确性和完整性依法承担法律责任。江苏亚虹医药科技股份有限公司（以下简称“公司”）于 2024年 5月 23日收到上海证券交易所科创板公司管理部下发的上证科创公函【2024】0120号《关于江苏亚虹医药科技股份有限公司 2023年年度报告的信息披露监管问询函》（以下简称“《问询函》”），公司会同保荐机构中信证券股份有限公司、年审会计师立信会计师事务所（特殊普通合伙）就《问询函》有关问题逐项进行认真核查落实，现将有关问题回复如下： 问题一：关于营业收入。年报显示，2023年公司实现营业收入 1,375.33万元，主要是系公司引进产品欧优比（马来酸奈拉替尼片）和迪派特（培唑帕尼片）在2023年第四季度开始商业化并产生销售收入，以及新增对外授权数据产生的许可费收入等所致。请你公司：（1）分别补充披露迪派特和欧优比 2款产品对应的转让合同主要内容，包括但不限于交易价格、双方权利义务、知识产权归属、药品上市许可归属、里程碑和销售分成约定，以及支付安排等。（2）分别补充披露迪派特和欧优比的市场空间、竞争格局、竞争优劣势等，并说明公司引进该款产品的主要考虑、与公司研发布局的协同性。（3）结合公司引进产品业务的具体经营模式、终端定价机制、产品控制权转移、结算模式、收入确认政策等，说明相关收入确认采用总额法或净额法的合理性，以及是否符合《企业会计准则》的规定。 （4）补充披露数据授权服务业务的基本情况，包括但不限于主要产品、服务模式、目标客户及开展情况等。 回复： 一、公司回复 （一）分别补充披露迪派特和欧优比 2款产品对应的转让合同主要内容，包括但不限于交易价格、双方权利义务、知识产权归属、药品上市许可归属、里程碑和销售分成约定，以及支付安排等 随着核心产品的注册性临床试验接近尾声，为加速商业化进程、通过实践夯实商业化能力，公司围绕泌尿生殖专注领域于 2023年上半年与上海创诺制药有限公司（以下简称“上海创诺”）及其关联方上海诺信实业有限公司（以下简称“上海诺信”）（上海创诺和上海诺信以下单一或合并称为“转让方”）签署《药品上市许可转让合同》，分别引入用于强化辅助治疗早期乳腺癌的马来酸奈拉替尼片（商? 品名：欧优比）和晚期肾细胞癌治疗的培唑帕尼片（商品名：迪派特）。合同主要内容如下：
1、公司引进该款产品的主要考虑、与公司研发布局的协同性 2023年上半年，随着核心产品的注册临床试验接近尾声，为加速商业化进程，公司围绕专注领域深度扩大产品组合策略，通过实践夯实商业化能力，提前加速商业化落地。公司围绕泌尿生殖专注领域引入用于强化辅助治疗早期乳腺癌的马? 来酸奈拉替尼片（商品名：欧优比）和晚期肾细胞癌治疗的培唑帕尼片（商品名：迪派特），以通过商业化落地来锻炼强有力的商业化团队、进一步优化商业化运营体系；同时，通过实践不断积累经验，锤炼公司商业化运营协同作战能力，打造一支更加专业成熟的团队迎接公司核心战略产品的落地，以期让更多的患者获益。 ? 2、欧优比和迪派特的市场空间、竞争格局、竞争优劣势 ? （1）欧优比的市场空间、竞争格局、竞争优劣势 ? 欧优比获批用于人类表皮生长因子受体 2（HER2）阳性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。据弗若斯特沙利文数据，HER2阳性的乳腺癌是乳腺癌的主要亚型之一，约占所有乳腺癌病例的 15-30%；中国 HER2阳性乳腺癌的发病数由 2017年的 8.01万例增至 2022年的 8.66万例，并预期于 2030年达到 9.41万例。 根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2023》（以下简称“指南”），对于新辅助治疗不管是使用曲妥珠单抗还是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗后未达病理学完全缓解的患者，奈拉替尼是唯一被指南列为推荐的序贯小分子口服药物。 ? ? 欧优比的原研药贺俪安由 Puma Biotechnology开发，于 2020年 4月在中国获批上市，用于人类表皮生长因子受体 2（HER2）阳性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。公司从转让方引进的欧优比? 于2023年9月获批上市，是目前国内唯一获批上市的马来酸奈拉替尼片仿制药。 根据公开信息检索，马来酸奈拉替尼片已上市产品情况如下：
注：公司自转让方引入欧优比的上市许可持有人权益后，正在进行上市许可持有人的相关变更工作。 根据公开信息检索，马来酸奈拉替尼片仿制药上市申请情况如下：
城市公立医院 2年复合增长率为 2,480.05%。公司将基于欧优比在指南中的强化新辅助治疗唯一被推荐的小分子药物地位，利用其国产替代的价格优势以及首仿优势，并充分利用诊疗一体化的患者全程管理平台（HCCM）及医生数字化服务平台（虹医荟），通过数字化服务与传统营销的有机结合，助力市场覆盖及营销效能提升，加大市场渗透，提高销售额。随着后续其他同类仿制药的获批上市及国? 家集采政策的持续推进，若欧优比后续未被纳入国家药品集中采购目录，则有可能失去市场先机并导致收入不及预期；若被纳入国家药品集中采购目录，且中标后销量的提升无法弥补中标价格下降的影响，可能面临该产品收入下降的风险。 （2）迪派特的市场空间、竞争格局、竞争优劣势 迪派特获批用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗。肾癌是中国三大常见泌尿系统肿瘤之一，发病率仅次于前列腺癌和膀胱癌。据弗若斯特沙利文数据，近年来，中国肾癌发病人数逐年上升，2016-2020年间，发病人数从 6.7万人增长至 7.4万人，CAGR为 2.4%，预计到2030年，发病人数将达到 9.2万人。 根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南 2023》，转移性或不可切除性透明细胞癌患者的一线治疗方案中，对于低危患者，培唑帕尼、舒尼替尼作为1A类推荐，索拉非尼作为 2A类推荐；对于中危及高危患者，培唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼+帕博利珠单抗、仑伐替尼+帕博利珠单抗均作为 1A类推荐。上述一线治疗方案中，培唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼和仑伐替尼为小分子口服药物。 ? 迪派特的原研药维全特由 Novartis Pharma Schweiz AG开发，于 2017年 2月在中国获批上市，用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗。公司从转让方引进的迪派特于 2023年 5月获批上市，上市进度在国内厂商中属于第一梯队。 根据公开信息检索，培唑帕尼片目前已上市产品情况如下：
（三）结合公司引进产品业务的具体经营模式、终端定价机制、产品控制权转移、结算模式、收入确认政策等，说明相关收入确认采用总额法或净额法的合理性，以及是否符合《企业会计准则》的规定 1、公司引进产品业务的具体经营模式、终端定价机制、产品控制权转移、结算模式、收入确认政策等情况 ? 公司于 2023年上半年引入欧优比和迪派特后，着手启动相关产品的上市许可持有人变更及满足药品生产/委托生产资质的相关工作。待公司完成相关工作后，公司将委托供应商生产药品，并通过买断式经销模式从事相关产品的销售。 2023年度，由于公司尚未完全完成上述相关工作，公司不具有相关药品的生产/委托生产资质，公司向转让方采购药品后，通过买断式经销模式从事相关引进1 产品的销售。 公司与转让方已于《药品上市许可转让合同》中约定药品供货价格，该价格与采购量挂钩，与公司对外销售价格无关。公司与转让方签署采购订单后，由转让方将货物发至公司指定的仓库（全资子公司海南亚虹医药贸易有限公司仓库），在产品验收入库后，公司取得货物控制权。 在销售端，公司终端定价机制、产品控制权转移、结算模式等相关情况如下：
1 2024年，对于尚未满足生产/委托生产资质且存在“两票制”业务需求的产品，公司拟采用向转让方提供公司按照协议合同约定，将产品交付给购货方并取得签收单据，商品控制权转移给客户后，公司作为主要责任人，按照已收或应收对价确认收入。 2、公司引进产品业务收入确认是否符合企业会计准则规定 （1）企业会计准则的相关规定 根据《企业会计准则第 14号——收入》第三十四条规定：“企业应当根据其在向客户转让商品前是否拥有对该商品的控制权，来判断其从事交易时的身份是主要责任人还是代理人。企业在向客户转让商品前能够控制该商品的，该企业为主要责任人，应当按照已收或应收对价总额确认收入；否则，该企业为代理人，应当按照预期有权收取的佣金或手续费的金额确认收入，该金额应当按照已收或应收对价总额扣除应支付给其他相关方的价款后的净额，或者按照既定的佣金金额或比例等确定。 企业向客户转让商品前能够控制该商品的情形包括： （a）企业自第三方取得商品或其他资产控制权后，再转让给客户。 （b）企业能够主导第三方代表本企业向客户提供服务。 （c）企业自第三方取得商品控制权后，通过提供重大的服务将该商品与其他商品整合成某组合产出转让给客户。 在具体判断向客户转让商品前是否拥有对该商品的控制权时，企业不应仅局限于合同的法律形式，而应当综合考虑所有相关事实和情况，这些事实和情况包括： （a）企业承担向客户转让商品的主要责任。 （b）企业在转让商品之前或之后承担了该商品的存货风险。 （c）企业有权自主决定所交易商品的价格。 （d）其他相关事实和情况。” （2）公司买断式经销业务采用总额法确认收入符合《企业会计准则》的相关规定 公司买断式经销业务采用总额法确认收入符合《企业会计准则》的相关规定。 公司与供应商/委托生产商签署合同，公司作为采购方/委托方，在产品验收入库后，公司取得获取的货物控制权并承担产品存货风险；公司与客户独立签署销售合同，公司作为销售方，向客户销售药品，将产品交付给购货方并取得签收单据，实现销售，且公司在产品销售过程具有对产品的自主定价权。 综上，公司买断式经销业务在向客户转让商品前承担向客户转让商品的主要责任，在转让商品之前公司拥有对该商品的控制权和自主定价权，据此确定公司为主要责任人，以总额法确认收入，符合相关协议约定及准则要求。 （四）补充披露数据授权服务业务的基本情况，包括但不限于主要产品、服务模式、目标客户及开展情况等 2023年8月，公司与HEALX LIMITED签署《DATA LICENSE AGREEMENT》，约定公司向 HEALX LIMITED授权公司在 APL-1202临床开发过程中取得安全性相关临床数据，以使被授权方使用该等临床数据支持 1型神经纤维瘤领域相关产品获批及商业化，公司将获取相应首付款、后续里程碑款项及收益分成。 HEALX LIMITED为一家注册于英国的非上市创新药研发公司，致力于利用人工智能平台发现罕见病的创新治疗手段。HEALX LIMITED发现 APL-1202在1型神经纤维瘤领域的临床前试验中有积极的结果，因此希望通过授权方式获得公司在 APL-1202临床开发过程中取得安全性及毒理相关临床数据，以加速 1型神经纤维瘤领域临床试验的推进。 此外，2024年，公司与 HEALX LMITED签署了 1型神经纤维瘤领域的临床试验制剂供应合同，向其提供临床试验所需 APL-1202制剂。 二、保荐机构核查意见 （一）核查程序 针对上述事项，保荐机构执行了以下核查程序： ? 1、取得并查阅欧优比和迪派特 2款产品对应的转让合同，并访谈了上海创诺制药有限公司相关负责人，了解转让合同签订的交易价格、双方权利义务、知识产权归属、药品上市许可归属、里程碑和销售分成约定，以及支付安排； ? 2、根据米内网以及弗若斯特沙利文等数据，了解欧优比和迪派特的市场空间、竞争格局等情况； 3、取得并查阅与外部供应商的药品采购合同、委托生产合同，及与客户间的药品销售合同，公司审计报告，并与公司管理层访谈，了解药品销售业务模式，结合《企业会计准则》分析公司引进产品销售收入会计处理的合理性； 4、取得并查阅公司与 HEALX LIMITED签订的业务协议，并访谈 HEALX LIMITED的相关负责人，了解有关授权数据内容、使用范围、转让对价及支付方式、里程碑事件等关键条款，及后续开展情况。 （二）核查意见 经核查，保荐机构认为： 2023年，公司引进产品主要采用买断式经销模式，采用总额法确认收入符合《企业会计准则》的规定。 三、会计师核查程序及核查意见 （一）核查程序 针对上述事项，会计师执行的核查程序包括但不限于： 1、对销售与收款内部控制循环进行了解并执行穿行测试，并对重要控制点执行了控制测试； 2、检查与外部供应商的药品采购合同、委托生产合同，及与客户间的药品销售合同，了解药品销售业务模式，结合收入准则关于主要责任人及代理人判断条件，复核公司对于取得商品控制权的判断是否准确、引进产品销售收入会计处理是否符合会计准则规定； 3、查阅数据授权协议中有关授权数据内容、使用范围、转让对价及支付方式、里程碑事件等关键条款，复核公司关于数据授权业务披露的完整性；获取公司与HEALX LIMITED签订的业务协议，了解数据授权业务后续开展情况； 4、访谈上海创诺制药有限公司相关负责人，了解转让合同签订的交易价格、双方权利义务、知识产权归属、药品上市许可归属、里程碑和销售分成约定，以及支付安排；访谈 HEALX LIMITED的相关负责人，了解公司数据授权服务业务的开展情况； 5、检查报告期内销售合同、销售台账、销售发票、发货单、客户签收记录及记账凭证，判断收入确认是否与披露的会计政策一致； 6、对营业收入执行截止测试，复核收入确认是否记录在正确的会计期间； 7、结合应收账款函证程序及回款检查，对主要客户的收入进行发函并对回款进行分析复核，检查已确认的收入的真实性。 （二）核查意见 经核查，会计师认为： 2023年，公司引进产品采用买断式经销模式，采用总额法确认收入在所有重大方面符合《企业会计准则》的规定。 问题二：关于研发进度。年报显示，2023年公司研发投入 36,459.18万元，同比增加 49.49%；同时，报告期内 APL-1202联合化疗灌注治疗化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌的关键性临床试验未达到主要研究终点。请你公司：（1）结合 APL-1202开发策略、公司与 CDE沟通情况、以及全球抗肿瘤领域MetAP2靶点的临床验证情况等，补充说明 APL-1202联合化疗灌注的关键性临床试验终止对于 APL-1202后续研发规划、开发成本、研发风险、市场空间、竞争格局及募投项目推进等事项的具体影响。（2）结合 APL-1202、APL-1702等公司主要临床管线的试验方案、临床终点、入组进度、预计观察周期、可公开的试验数据/结果（如有）等，说明公司主要产品是否存在研发进展、研发结果不及招股说明书等前期披露文件预期的情况，如存在，请详细说明原因，以及对相关产品市场空间、公司经营发展等方面的具体影响。（3）结合各主要研发项目的本期试验进展、主要开支等，补充披露本期研发费用中权益授权费金额增加较多的原因、以及职工薪酬变动与公司研发人员变动的匹配性。（4）结合公司经营业绩、管线设置、研发进展等，评估公司的持续经营能力及核心竞争力是否出现下降，如是，请补充披露拟采取的改善措施及可行性。 回复： 一、公司回复 （一）结合 APL-1202开发策略、公司与 CDE沟通情况、以及全球抗肿瘤领域 MetAP2靶点的临床验证情况等，补充说明 APL-1202联合化疗灌注的关键性临床试验终止对于 APL-1202后续研发规划、开发成本、研发风险、市场空间、竞争格局及募投项目推进等事项的具体影响 1、APL-1202开发策略及全球抗肿瘤领域 MetAP2靶点的临床验证情况 APL-1202是同类首款（First-in-class）进入关键性/Ⅲ期临床开发的口服、可逆性 MetAP2抑制剂，具有抗血管生成、抗肿瘤活性及调节肿瘤免疫微环境的作用。 根据公开数据库查询结果，除 APL-1202外，全球区域内 MetAP2抑制剂在抗肿瘤领域在研产品的临床开发情况如下表所示：
从上表可以看出，除 APL-1202外，有 6款 MetAP2抑制剂化合物在抗肿瘤领域均有在临床阶段进行开发。其中，由 SynDevRx开发的 SDX-7320在 2022年基于三阴性乳腺癌适应症在美国开展Ⅱ期临床，基于 HR+/HER2-乳腺癌适应症在美国开展Ⅰ/Ⅱ期临床。 基于APL-1202创新作用机制、临床前研究中展现的体内和体外抗肿瘤活性、非肌层浸润性膀胱癌患者中Ⅱ期概念验证性临床试验的积极结果，以及考虑到同类首款药物的开发风险和商业回报高度并存，公司先后在中国启动了两项关键性/Ⅲ期临床试验，并在中美启动了一项概念验证性临床试验，从三个临床使用方向进行战略布局和风险控制：APL-1202联合化疗灌注治疗化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）（以下简称“ACCRUE”），APL-1202单药治疗未经治疗的中危 NMIBC（以下简称“ASCERTAIN”），以及 APL-1202联合替雷利珠单抗新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）（以下简称“ANTICIPATE”）。 根据临床试验规程和惯例，临床试验开展单位通常就临床试验方案相关内容在进入各期临床试验前和药品上市申请前与 CDE开展书面或会议沟通。鉴于ACCRUE试验终止后，APL-1202的其他临床试验亦未进入新阶段，公司尚未就APL-1202的临床试验方案与 CDE开展会议沟通。 2、APL-1202联合化疗灌注的关键性临床试验终止对于 APL-1202后续研发规划、开发成本、研发风险、市场空间、竞争格局及募投项目推进等事项的具体影响 APL-1202与化疗灌注联合使用治疗化疗灌注复发的中高危 NMIBC临床试验是一项随机、双盲、对照、多中心的关键性临床试验，主要终点是无事件生存期（EFS，“事件”定义为经病理确认的复发、进展或膀胱癌引起的死亡）。公司于2024年 2月 4日完成 ACCRUE研究的临床数据统计分析工作，统计分析结果显示，尽管在部分患者人群中显示出一定的优效趋势，但是未达到主要研究终点，公司决定终止 APL-1202与化疗灌注联合使用在该适应症的进一步开发，并于2024年 2月 5日在上海证券交易所公告。截至 2023年 12月 31日，APL-1202与化疗灌注联合使用治疗化疗灌注复发的中高危 NMIBC的关键性临床试验累计投入约 12,966.86万元。按照相关会计准则和公司会计政策，上述研发费用发生时已计入相应会计期间损益。 除 APL-1202与化疗灌注联合使用研究终止外，公司另有 APL-1202单药治疗未经治疗的中危 NMIBC的Ⅲ期临床试验（“ASCERTAIN研究”）和 APL-1202口服联合替雷利珠单抗作为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）新辅助治疗的 II期临床试验（“ANTICIPATE研究”）等多项临床试验正在开展中，具体情况如下： （1）ASCERTAIN研究 APL-1202单药治疗未经治疗的中危 NMIBC的有效性和安全性的随机、开放、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究是一项适应性、两阶段的临床研究。受试者按照1:1的比例，随机分配接受 APL-1202单药口服治疗，或表柔比星灌注治疗。该阶段入组 100例受试者，在 APL-1202连续给药 6个月并完成访视（即第二次膀胱镜检查结束）后，进行期中分析，由 IDMC对试验药物的安全性进行评价，以决定是否进入第二阶段临床试验。在取得期中分析结果之前，APL-1202组的受试者如已完成 6个月访视，将继续连续给药。在期中分析结果之后，如果连续给药安全性达到预期，APL-1202组的受试者将继续连续给药，否则调整为已证明安全、耐受的“3个月给药，3个月停药”的给药方式。 ASCERTAIN研究尚在持续招募受试者，截至 2023年年度报告披露日共入组39例受试者，其中试验组（APL-1202）21例，对照组（表柔比星）18例。在 21例接受 APL-1202治疗的中危 NMIBC患者中，已经有 8例受试者接受 APL-1202在 750 mg日剂量下，连续给药治疗超过 1年，显示出 APL-1202良好的安全性和耐受性。现有数据显示，APL-1202单药组和化疗灌注治疗组无复发比例相似。 2024年 4月，ASCERTAIN研究入组 2名受试者。公司将进一步分析 ACCRUE研究的临床结果和 ASCERTAIN研究的相关数据，综合分析、评估和确认ASCERTAIN研究的后续开发策略。 （2）ANTICIPATE研究 APL-1202口服联合替雷利珠单抗作为 MIBC新辅助治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，目的是评估 APL-1202与替雷利珠单抗联合对比替雷利珠单抗单药作为新辅助治疗在 MIBC受试者中的安全性和疗效。ANTICIPATE研究于 2022年 11月完成Ⅰ期剂量递增试验进入到Ⅱ期，于 2023年 9月完成Ⅱ期临床试验期中分析并取得积极结果。Ⅱ期临床试验期中分析结果如下：
病理降期率：膀胱切除术后对膀胱和淋巴结标本进行组织病理学评估，确认膀胱内无肌层浸润的肿瘤病变和淋巴结转移。病理降期率定义为膀胱切除术后组织病理学评估为＜pT2N0，其中＜pT2包括 pT0, pTa, pT1和 pTis。 Ⅱ期临床试验期中分析结果显示，APL-1202和替雷利珠单抗联用治疗组 pCR率相较于替雷利珠单抗单药治疗组的大幅提升（39% vs 21%）。此外，联合治疗组6例临床分期为 T3N0M0的受试者中，2例达到 pCR，为 2/6（33%），而替雷利珠单抗单药治疗组临床分期为 T3N0M0受试者中尚未观察到 pCR，临床试验取得积极的有效性信号。在安全性方面，联合治疗组显示出可接受的安全性特征。上述期中分析结果已入选 2024年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU），并以快速口头报告摘要的形式发布。基于上述期中分析结果，ANTICIPATE研究已进入下一阶段的评估，预计将于 2024年第三季度读出Ⅱ期试验的顶线数据。 基于 ANTICIPATE研究Ⅱ期试验取得了积极的临床疗效信号并展示出良好的安全性，公司将优先考虑满足中国晚期膀胱癌患者未被满足的临床需求，拟在中国晚期膀胱人群中开展 APL-1202联合免疫检查点抑制剂的临床研究，并尽快与国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）沟通递交临床试验申请。 在 ACCURE研究终止前后，中国非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）领域均无新药获批上市。截至 2024年 4月 30日，国内有 8款创新药物处于临床Ⅱ期及以上阶段。其中，除 APL-1202以外仅 1款为口服类药物，其他 6款为膀胱灌注（给药）类药物或注射类药物，从机制上与口服类药物 APL-1202不存在直接竞争关系，且 APL-1202作为小分子口服药物具有患者依从性的优势，具体情况如下： 中国 NMIBC在研产品情况
公司已决定终止 APL-1202与化疗灌注联合使用在化疗灌注复发的中高危非肌层浸润性膀胱癌适应症的进一步开发，但尚在持续分析 ACCRUE研究的临床结果，将根据分析结果，尽快研判募投项目“新药研发项目”的可行性变化并视情况及时履行相应审议和披露程序。同时，公司将基于临床需求和科学数据，积极、审慎地推进各项临床研究，目前公司开展的 APL-1202的相关临床试验均在进行中，临床结果尚不明确。 （二）结合 APL-1202、APL-1702等公司主要临床管线的试验方案、临床终点、入组进度、预计观察周期、可公开的试验数据/结果（如有）等，说明公司主要产品是否存在研发进展、研发结果不及招股说明书等前期披露文件预期的情况，如存在，请详细说明原因，以及对相关产品市场空间、公司经营发展等方面的具体影响 在泌尿系统肿瘤领域，基于 APL-1202创新作用机制、临床前研究中展现的体内和体外抗肿瘤活性、非肌层浸润性膀胱癌患者中Ⅱ期概念验证性临床试验的积极结果，以及考虑到同类首款药物的开发风险和商业回报高度并存，公司先后启动了 ACCRUE研究、ASCERTAIN研究和 ANTICIPATE研究。在妇女健康领域，公司开展了 APL-1702用于治疗宫颈高级别鳞状上皮内病变的国际多中心Ⅲ期临床研究。以上各项研究的临床方案基本情况如下表所示：
在 ACCURE研究终止前及终止后，中国 NMIBC领域均无新药获批上市。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南 2023》，对于 ACCURE研究的患者人群，即治疗化疗灌注复发的中高危 NMIBC患者，在 TURBT术后，除可以尝试更换化疗药物或 BCG灌注外，无其他标准治疗推荐方案，该领域仍有较大的未被满足的临床需求；对于 ASCERTAIN研究的患者人员，即未经治疗的中危 NMIBC的患者，在 TURBT术后，均推荐膀胱灌注化疗或 BCG灌注或化疗与BCG联合灌注，但该治疗方式对患者来说较为痛苦，期望有依从性更好的治疗药物。 除 APL-1202与化疗灌注联合使用研究终止外，公司另有 APL-1202单药治疗未经治疗的中危 NMIBC的Ⅲ期临床试验（“ASCERTAIN研究”）和 APL-1202口服联合替雷利珠单抗作为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）新辅助治疗的 II期临床试验（“ANTICIPATE研究”）等多项临床试验正在开展中。 多年来，宫颈癌前病变药物治疗领域进展相对缓慢，突破难度高，在全球范围内尚无针对 HSIL的经Ⅲ期临床试验确证有临床疗效的非手术产品获批上市。 HSIL目前并没有一劳永逸的解决方案，治疗后面临复发，需要长达 25年的长期监测管理。因此，保留完整宫颈、避免或延缓宫颈创伤的非手术疗法，对于宫颈癌前病变患者的长期管理有重大意义。APL-1702有望重新定义宫颈癌前病变的治疗目标，从此前的关注切除手术的一次性治疗效果，转变到聚焦疾病的长期管理，并且尤其注意在治疗风险和治疗收益之间取得最大的平衡，在逆转疾病的前提下尽可能避免和推迟损伤性的外科手术治疗。 APL-1202和 APL-1702的产品研发进度略晚于预期可能影响产品的商业化开展进度。公司将通过持续通过以下几方面举措来降低项目延期对公司未来经营发展带来的影响：1、持续加强项目进度统筹、加强与监管部门沟通，推动项目研发进程；2、APL-1706及 APL-1702的上市申请已获受理，公司将积极推进产品的上市审评审批，以期实现该产品尽快上市；3、寻求产品管线合作开发海外市场的? 机会；4、通过欧优比、迪派特两款产品逐步打造核心竞争优势的专科化营销团队，并拥有自主商业化能力；5、加深核心技术和创新能力的积淀，围绕专注领域做好、做深新靶点、新机制的研究、开发工作，为公司输出有全球竞争力的产品管线，提高科技创新能力和核心竞争力；6、在强化自主研发的同时，公司积极推动战略合作，通过自研与产品引进结合的方式，为公司搭建有梯度、深度的产品管线，为公司长期的可持续发展夯实基础。 （三）结合各主要研发项目的本期试验进展、主要开支等，补充披露本期研发费用中权益授权费金额增加较多的原因、以及职工薪酬变动与公司研发人员变动的匹配性 1、权益授权费金额增加较多的原因 2023年度，公司的权益授权费为 4,971.56万元，较去年增加 106.73%，主要为 APL-1702里程碑付款 3,545.98万元及 APLD-2304第二代蓝光膀胱软镜及近红外膀胱软镜首付款费用 1,409.76万元。 报告期内，公司完成 APL-1702的国际多中心Ⅲ期临床试验，并于 2024年递交 NDA。2023年，公司基于合同约定向授权方 Photocure ASA支付里程碑款项。 公司于报告期内展开 APLD-2304便携式一次性诊断用蓝光膀胱软镜及近红外膀胱软镜的开发，向授权方 UroViu Corp.支付首付款费用。 综上所述，结合公司研发项目的进展，公司 2023年权益授权费金额较 2022年增加较多。 2、职工薪酬变动与公司研发人员变动的匹配性 单位：万元、人
报告期内，公司主要产品展开多个Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期临床试验，临床阶段在研项目较去年同期增加，并积极推进其他临床前项目及早期探索项目，详见本小问回复之“（四）结合公司经营业绩、管线设置、研发进展等，评估公司的持续经营能力及核心竞争力是否出现下降，如是，请补充披露拟采取的改善措施及可行性”。 为配合公司研发项目的进展，公司于 2022年下半年逐步扩充研发团队人员，研发人员月平均加权人数由 2022年 136人增加至 2023年 188人，增幅 38.24%，研发人员薪酬变动与公司研发人员数量变动具有匹配性。 （四）结合公司经营业绩、管线设置、研发进展等，评估公司的持续经营能力及核心竞争力是否出现下降，如是，请补充披露拟采取的改善措施及可行性 1、坚持以创新技术平台驱动新产品开发 （1）围绕专注领域持续增厚管线梯度 创新药物发现是一个非常复杂和极富挑战的过程，公司将坚持以创新技术平台驱动新产品开发，通过深入探索药物的作用机理和建立高效率药物筛选评价体系，打造自有的研发平台和核心技术，以实现高效和差异性的新药发现。截至本回复披露日，公司遵循专科化策略布局临床管线，主要产品管线拥有 13个产品、16个在研项目，具体如下：
APL-2301原编号为 ASN-1733；APL-2302原编号为 AT-012，化合物名称为 ASN-3186。 近三年公司稳步扩张研发团队，扩充研发实力，专利申请及授权数量持续增加，具体情况如下：
（1）临床开发加快推进，公司多项临床阶段药物取得研发进展 1）APL-1702 APL-1702的国际多中心Ⅲ期临床试验在 2023年度获得成功，疗效和安全性的核心数据在 2024年欧洲生殖器官感染和肿瘤研究组织大会（EUROGIN）和 2024年美国妇科肿瘤学会年会（SGO）上以口头报告的形式发布。 APL-1702的上市申请已于 2024年 5月获国家药品监督管理局受理。公司正在积极推进其上市审评审批工作，并积极准备与美国 FDA讨论在美国市场上市的Ⅲ期临床方案。 2）APL-1706 公司在 2023年度完成了 APL-1706的Ⅲ期临床试验和真实世界研究入组、数据分析等工作，且Ⅲ期临床试验达到主要终点。APL-1706的Ⅲ期临床结果以及真实世界研究结果入选多个国际学术会议，包括在 2023年国际泌尿外科学会年会（SIU）进行口头汇报、在 2024年美国临床肿瘤协会泌尿生殖肿瘤分会年会（ASCO-GU）进行壁报展示、在 2024年欧洲泌尿外科学会年会（EAU）进行口头汇报以及在 2024年美国泌尿外科学会年会（AUA）进行壁报展示。 APL-1706的上市申请已于 2023年 11月获国家药品监督管理局受理。公司正在积极推进其上市审评审批工作，并期望于 2025年 6月底前获得上市批准。 3）APL-1202 ANTICIPATE Ⅱ期临床试验期中分析取得积极结果，入选 2024年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU），并以快速口头报告摘要的形式发布，公司预计将于 2024年第三季度读出Ⅱ期试验的顶线数据。此外，基于ANTICIPATE研究Ⅱ期试验取得了积极的临床疗效信号并展示出良好的安全性，公司将优先考虑满足中国晚期膀胱癌患者未被满足的临床需求，拟在中国晚期膀胱患者人群中开展 APL-1202联合免疫检查点抑制剂的临床研究，并尽快与国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）沟通递交临床试验申请。 此外，公司在 2023年内，基于 APL-1202临床开发过程中取得安全性及毒理相关临床数据，进行对外的数据授权。 （2）建立自主商业化能力、实现销售快速上量 公司旨在专注领域打造一支具备核心竞争优势的专科化营销团队，并拥有自? 主商业化能力。公司通过引进用于强化辅助治疗早期乳腺癌的欧优比和晚期肾细胞癌治疗的迪派特两个产品，迅速组建了一支初具规模、功能完备的营销团队。 ? 欧优比、迪派特分别于 2023年 12月及 2023年 10月上市并开始销售，在 2023年度实现 928.92万元销售额，在 2024年第一季度实现 2,281.36万元的销售额。 ? 公司将基于欧优比和迪派特在指南中的推荐优势、国产替代的价格优势、首仿/第一梯队仿制优势，充分利用诊疗一体化的患者全程管理平台（HCCM）及医生数字化服务平台（虹医荟），通过数字化服务与传统营销的有机结合，助力市场覆盖及营销效能提升，加大市场渗透，提高销售额。 综上，公司将围绕专注领域做好、做深新靶点、新机制的研究、开发工作，期待研发出具有全球竞争力的产品管线，从而提高科技创新能力和核心竞争力。 在 ACCRUE临床试验终止后，公司已采取加快推进临床开发、建立自主商业化能力等具有可行性的措施对持续经营能力和核心竞争能力进行改善。 二、保荐机构核查意见 （一）核查程序 针对上述事项，保荐机构执行了以下核查程序： 1、获取 2023年度权益引进协议及权益授权费付款回单，检查权益授权费支出对应里程碑是否达成，支付对象是否存在异常； 2、获取 2023年员工花名册、研发费用明细，检查研发人员认定及划分是否合理、研发人员薪酬费用的归集是否准确，复核研发人员数量准确性，分析研发薪酬同期变动原因及合理性； 3、查阅公司定期报告和临时公告，并和公司管理层访谈，确认公司的在研管线进展和未来规划。 （二）核查意见 经核查，保荐机构认为： 1、公司终止 APL-1202与化疗灌注联合使用的临床试验，但 APL-1202的其他临床试验均在进行中，公司将尽快研判募投项目“新药研发项目”的可行性变化并视情况及时履行相应审议和披露程序； 2、公司 APL-1202、APL-1702等主要产品存在研发进展不及前期披露文件预期的情况； 3、公司 2023年权益授权费金额较 2022年增加与研发项目进展及与授权方的合同约定相匹配；公司研发人员薪酬变动与研发人员变动相匹配； 4、在 ACCRUE临床试验终止后，公司已采取加快推进临床开发、建立自主商业化能力等具有可行性的措施对持续经营能力和核心竞争能力进行改善。 三、会计师核查程序及核查意见 （一）核查程序 针对上述事项，会计师执行的核查程序包括但不限于： 1、了解与研发费用相关内部控制制度，评价控制的设计，确定其是否得到执行，并测试相关内部控制的运行有效性； 2、获取 2023年度研发费用明细表，对研发费用执行细节测试，检查附件是否齐全，支付对象是否异常，复核研发投入是否按照对应项目归集，复核公共费用按照项目归集的分摊依据是否符合公司会计政策、分摊过程是否准确； 3、获取 2023年度权益引进协议及权益授权费付款回单，检查权益授权费支出对应里程碑是否达成，支付对象是否存在异常； 4、获取 2023年员工花名册、工资表，检查研发人员认定及划分是否合理、研发人员薪酬费用的归集是否准确，复核研发人员数量准确性，分析研发薪酬同期变动原因及合理性； 5、查阅公司定期报告和临时公告，确认公司的在研管线进展和未来规划。 （二）核查意见 经核查，会计师认为： 1、公司终止 APL-1202与化疗灌注联合使用的临床试验，但 APL-1202的其他临床试验均在进行中，公司将尽快研判募投项目“新药研发项目”的可行性变化并视情况及时履行相应审议和披露程序； 2、公司 APL-1202、APL-1702等主要产品存在研发进展不及前期披露文件预期的情况； 3、公司 2023年权益授权费金额较 2022年增加与研发项目进展及与授权方的合同约定相匹配；公司研发人员薪酬变动与研发人员变动相匹配； 4、在 ACCRUE临床试验终止后，公司已采取加快推进临床开发、建立自主商业化能力等具有可行性的措施对持续经营能力和核心竞争能力进行改善。 问题三：关于应收账款。年报显示，2023年末公司应收账款余额 913.19万元，占营业收入的比例为 66.40%，均为一年以内账龄。请你公司：（1）结合客户类型、结算模式、信用政策等，并对比同行业可比公司，说明期末应收账款占营业收入比例较高的原因及合理性。（2）补充披露应收账款逾期情况、截至目前的回款情况，并结合主要客户的支付能力，说明相关款项收回是否存在风险。 回复： 一、公司回复 （一）结合客户类型、结算模式、信用政策等，并对比同行业可比公司，说明期末应收账款占营业收入比例较高的原因及合理性 1、公司客户类型、结算模式、信用政策等信息 2023年末，公司应收账款按客户类型、结算模式及信用政策具体情况如下： 单位：万元
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