[中报]诺诚健华(688428):诺诚健华医药有限公司2024年半年度报告
原标题:诺诚健华:诺诚健华医药有限公司2024年半年度报告 诺诚健华医药有限公司 2024年半年度报告 重要提示 一、 本公司董事会及董事、高级管理人员保证半年度报告内容的真实性、准确性、完整性，不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并承担个别和连带的法律责任。 二、 重大风险提示 公司是一家以卓越的自主研发能力为核心驱动力的高科技创新生物医药企业，拥有全面的研发、生产和商业化能力，专注于肿瘤和自身免疫性疾病等存在巨大未满足临床需求的领域，在全球市场内开发具有突破性潜力的同类首创或同类最佳药物。2024 年上半度，公司实现净利润-2.68亿元，相较去年同期（净利润-4.29亿元）亏损缩窄。公司净利润仍为负，主要由于新药研发、生产、商业化是一个周期长、投资大、风险高的过程，公司在药物早期发现、临床前研究、临床开发、注册、生产、商业化推广等多个环节持续投入。报告期内，公司持续加大在新技术平台建设，临床前研究及临床试验方面的投入，研发投入为4.21亿元，较上年同期增加0.60亿元。 公司已在本报告详细阐述在生产经营过程中可能面临的各种风险因素，请参阅“第三节管理层讨论与分析”之“五、风险因素”相关内容。 三、 公司全体董事出席董事会会议。 四、 本半年度报告未经审计。 五、 公司负责人 Jisong Cui（崔霁松）、主管会计工作负责人傅欣及会计机构负责人（会计主管人员）谭悦声明：保证半年度报告中财务报告的真实、准确、完整。 六、 董事会决议通过的本报告期利润分配预案或公积金转增股本预案 无 七、 是否存在公司治理特殊安排等重要事项 √适用 □不适用 公司治理特殊安排情况： √本公司为红筹企业 □本公司存在协议控制架构 □本公司存在表决权差异安排 公司为一家设立于开曼群岛并在香港联交所和上海证券交易所科创板上市的红筹企业，公司治理模式与适用中国法律法规的一般境内A股上市公司存在一定差异，详细情况请参见公司于2022年9月16日在上海证券交易所网站（www.sse.com.cn）披露的《诺诚健华医药有限公司首次公开发行股票并在科创板上市招股说明书》“第七节公司治理与独立性”之“二、注册地的公司法律制度、《公司章程》与境内《公司法》等法律制度的主要差异”。 八、 前瞻性陈述的风险声明 √适用 □不适用 本报告列载有若干前瞻性陈述，涉及行业未来发展趋势、公司未来发展规划、业务发展目标、盈利能力等方面的预期或相关的讨论。尽管公司相信，该等预期或讨论所依据的假设是审慎、合理的，但亦提醒投资者注意，该等预期或讨论涉及的风险和不确定性可能不准确。鉴于该等风险及不确定因素的存在，本报告所列载的任何前瞻性陈述，不应视为公司的承诺或声明。 九、 是否存在被控股股东及其他关联方非经营性占用资金情况 否 十、 是否存在违反规定决策程序对外提供担保的情况 否 十一、 是否存在半数以上董事无法保证公司所披露半年度报告的真实性、准确性和完整性 否 十二、 其他 □适用 √不适用 目录 第一节 释义 ......................................................................................................................................... 5 第二节 公司简介和主要财务指标 ................................................................................................... 10 第三节 管理层讨论与分析 ............................................................................................................... 13 第四节 公司治理 ............................................................................................................................... 68 第五节 环境与社会责任 ................................................................................................................... 71 第六节 重要事项 ............................................................................................................................... 74 第七节 股份变动及股东情况 ........................................................................................................... 90 第八节 优先股相关情况 ................................................................................................................... 98 第九节 债券相关情况 ....................................................................................................................... 98 第十节 财务报告 ............................................................................................................................... 99
第一节 释义 在本报告书中，除非文义另有所指，下列词语具有如下含义：
第二节 公司简介和主要财务指标 一、 公司基本情况
二、 联系人和联系方式
三、 信息披露及备置地点变更情况简介
四、 公司股票/存托凭证简况 (一) 公司股票简况 √适用 □不适用
(二) 公司存托凭证简况 □适用 √不适用 五、 其他有关资料 □适用 √不适用 六、 公司主要会计数据和财务指标 (一) 主要会计数据 单位：元 币种：人民币
(二) 主要财务指标
公司主要会计数据和财务指标的说明 √适用 □不适用 1.营业收入较上年同期增加 11.17%，主要系奥布替尼销售量持续增加所致：其中产品销售收入上半年增长29.97%，营业收入的增长率部分被研发服务收入减少所抵销。 2.归属于上市公司股东的净利润及归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润较上年同期增加，主要因为奥布替尼销售收入增加、销售费用使用效率提升及股权激励支付减少带来的销售费用减少，以及汇兑损失减少的结果。 3.基本/稀释每股收益及扣除非经常性损益后的基本每股收益较上年同期增加主要系归属于上市公司股东的净亏损及归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净亏损较上年同期收窄所致。 七、 境内外会计准则下会计数据差异 □适用 √不适用 八、 非经常性损益项目和金额 √适用 □不适用 单位:元 币种:人民币
2.公司对非经常性损益项目的确认按照《公开发行证券的公司信息披露解释性公告第1号——非经常性损益》（证监会公告〔2023〕65 号）的规定执行。执行证监会公告〔2023〕65 号使得可比期间非经常性损益减少共计3,782,418.19元。 对公司将《公开发行证券的公司信息披露解释性公告第1号——非经常性损益》未列举的项目认定为的非经常性损益项目且金额重大的，以及将《公开发行证券的公司信息披露解释性公告第 1号——非经常性损益》中列举的非经常性损益项目界定为经常性损益的项目，应说明原因 □适用 √不适用 九、 非企业会计准则业绩指标说明 □适用 √不适用 第三节 管理层讨论与分析 一、 报告期内公司所属行业及主营业务情况说明 (一) 业务摘要 2024年上半年，公司丰富的在研产品线取得重大进展，已有13款在研产品并有2款产品进入商业化阶段。公司正在进行 30 多项处于不同临床阶段的全球试验，并持续保持在研究及开发(R&D)、制造、商业化及协作等方面具有明确增长战略的强大业务运营体系。 公司一直致力于提升商业化能力，通过实施扩大市场覆盖率、优化销售营运体系、加强商业化团队建设等战略性举措，有效提升了市场渗透率，核心产品奥布替尼的产品收入持续增长。 1. 建立在血液瘤领域的领导地位 以奥布替尼为核心疗法，加上血液瘤领域丰富的在研药物（如 Tafasitamab、ICP-248、ICP-B02、ICP-490、ICP-B05）布局，以及未来潜在的内外部药物研发，公司的目标是通过单药或联合疗法覆盖NHL、MM及白血病全领域，成为中国乃至全球血液瘤领域的领导者。 奥布替尼 2024年上半年，公司核心产品奥布替尼（宜诺凯?）实现强劲增长，销售额为4.17亿元，同比增长30.02%，其中2024年第二季度同比增长48.81%。奥布替尼销售强劲增长的主要驱动因素如下： （1） 全部三个获批适应症（既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者（r/r CLL/SLL）,既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者（r/r MCL）及既往至少接受过一种治疗的成人边缘区淋巴瘤（MZL）患者（r/r MZL））均纳入国家医保目录，并维持价格不变； （2） 奥布替尼已成为中国首个且唯一获批针对复发或难治性 MZL 适应症的 BTK 抑制剂。 MZL是第二常见的B细胞NHL（数据来源：边缘区淋巴瘤：2023年诊断及管理更新。 DOI:10.1002/ajh.27058）。同时，奥布替尼已获正式纳入 2024 年 CSCO 指南，列为治疗复发或难治性MZL患者的Ⅰ级推荐方案； （3） 公司商业化能力显著增强。报告期内公司优化升级了商业管理团队，新的管理团队已制定更具执行力的策略，提升运营效率并升级战略重点，确保市场计划有效执行。 一系列举措增强了公司市场渗透能力，推动公司商业化活动可持续发展； （4） 奥布替尼良好的安全性提高了患者的依从性，并延长DOT。 鉴于奥布替尼优秀的销售表现，公司有信心保持其在2024年下半年强劲增长。 2023 年4 月，奥布替尼获得 NMPA批准用于治疗复发或难治性 MZL，成为截至目前中国首个且唯一获批针对MZL适应症的BTK抑制剂。IRC评估的ORR为58.9%，预计的12个月PFS及OS分别为82.8%和91%。 在美国，针对复发或难治性 MCL的注册性 II期临床试验已完成患者招募，美国 NDA 的提交计划正在讨论中。 公司正在一线MCL受试者中启动一项随机、双盲、多中心的全球III期临床试验，以奥布替尼联合利妥昔单抗及苯达莫司汀对比苯达莫司汀。 公司正在中国进行MCD亚型DLBCL一线注册性III期临床试验，以奥布替尼联合R-CHOP对比R-CHOP。该项针对MCD亚型初治DLBCL患者的注册性临床试验目前正在中国44个临床实验中心进行患者招募。 ICP-B04（Tafasitamab (Minjuvi?)） 2024年6月，Tafasitamab联合来那度胺疗法的BLA获CDE受理并纳入优先审评，用于治疗不符合 ASCT 条件的复发或难治性 DLBCL 成年患者，预计将于 2025 年上半年获得批准。2022 年末，Tafasitamab联合来那度胺疗法已获中国香港卫生署批准用于不符合ASCT条件的复发或难治性 DLBCL 成年患者。在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区及大湾区，Tafasitamab 联合来那度胺疗法已作为临床急需药品获批在瑞金海南医院及广东祈福医院为符合条件的DLBCL患者使用。 Tafasitamab 联合来那度胺疗法已在美国获得加速批准，并已在欧洲获得有条件批准，用于治疗不适合作 ASCT 的复发性 DLBCL 成人患者。该联合疗法是首个获批的针对DLBCL的二线及二线以上疗法。在中国，Tafasitamab联合来那度胺的疗法获正式纳入CSCO指南，列为治疗不适合作ASCT的复发或难治性DLBCL成年患者的二级推荐方案。 ICP-248 ICP-248是一款新型口服高选择性BCL-2抑制剂。当前公司正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验，以评估ICP-248与奥布替尼联用针对CLL/SLL一线治疗疗效及安全性。该试验自2024年5月开始招募患者，截至2024年8月20日已招募40名患者。ICP-248的I期剂量递增及扩展试验正在进行中，针对 CLL/SLL、MCL 及其他 NHL 恶性血液肿瘤。初步结果表明其安全性良好，并展现出优于其他BCL-2抑制剂的PK数据。截至2024年8月20日，47例患者已给药，在28例可评估患者中，100mg（25例患者）或125mg（3例患者）QD剂量下给药的经过BTKi治疗的患者及未使用过BTKi的复发难治NHL患者的ORR达到71.4%和78.5%。对于BTKi治疗失败的复发或难治性MCL患者，ORR达到71.4%。在美国，IND申请已于2024年1月获批，并已启动临床试验。此外，针对AML的IND申请已获CDE受理。 ICP-B02 (CM355) ICP-B02是CD20×CD3双特异性抗体，公司正在中国进行一项I/II期临床试验，以评估ICP-B02治疗复发或难治性NHL的安全性、耐受性、PK及初步抗肿瘤活性。静脉输注（IV）制剂爬坡已经完成，皮下（SC）制剂正在进行患者评估。IV制剂与SC制剂的初步数据均显示ICP-B02对于FL患者与DLBCL患者具有良好的疗效。15名接受ICP-B02（剂量≥6毫克）治疗的患者ORR均达到 100%，11 名 SC 组别的可评估的患者中 ORR 达到 100.0%(11/11)，完全缓解率(CRR)达到63.6%(7/11)，其中2例DLBCL患者达到CR。截至2024年8月20日，所有达到CR的患者均保持缓解。基于ICP-B02单药治疗优秀的结果，公司计划在NHL患者的更前线治疗中进行ICP-B02联合其他免疫化疗的剂量扩展研究，联合疗法的IND已获受理。 ICP-490 ICP-490 是一款新型口服小分子药物，可通过多种作用机制调节免疫系统以及其他生物靶标。 公司正在中国进行针对MM患者及NHL患者的I期剂量递增试验。ICP-490具有良好的耐受性，安全性数据支持更高的剂量爬坡。PD分析显示了主要生物标志物Aiolos(IKZF3)与Ikaro(IKZF1)的深度降解。2023年9月，ICP-490联合地塞米松的临床试验IND获得CDE批准。ICP-490显示出彻底改变 MM 治疗及 NHL 治疗的巨大潜力，并作为单一疗法或与其他疗法联合在血液肿瘤治疗中进一步发挥潜力。 ICP-B05 (CM369) ICP-B05 是一种抗 C-C 基序趋化因子受体 8(CCR8)单克隆抗体，是由公司与康诺亚共同开发的一种潜在同类首创药物，可作为单一疗法或联合其他疗法用于治疗各种癌症。公司正在进行 I期临床试验，以评估ICP-B05在晚期实体瘤与复发或难治性NHL受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及疗效。实体瘤方面，剂量已递增至150毫克，150毫克同时也是NHL适应症的起始剂量。ICP-B05耐受性良好，未观察3级或以上的AE。初步数据显示了高靶点占有率下良好的药代动力学特性，并观察到调节性 T 细胞的耗竭。在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中观察到了初步疗效：截至 2024 年 8月 1 日，六名患者至少接受了一次主要病灶评估，并在后续评估中得到确认。其中六名患者中的三名（50%）在主要病灶中达到了部分缓解（PR）。公司将在收集单药治疗的安全性数据后，探索ICP-B05与其他免疫疗法联合用于各类肿瘤适应症。 2. 开发针对B细胞信号通路异常及T细胞通路异常的自身免疫性疾病药物 自身免疫性疾病影响人类身体的各个器官，并且可能发生在生命周期的任何阶段。自身免疫性疾病往往导致慢性疾病和身体衰弱，且没有确切的治愈方法。受自身免疫性疾病和继发性免疫缺陷病发生率提升、多种新药品上市以及治疗成本增加的影响，全球自身免疫性疾病治疗市场2029 年预计将达到 1,850 亿美元，年复合增长率为 3.7%（数据来源：October 3, 2023 by iHealthcareAnalyst, Inc.）。针对B细胞信号通路异常及T细胞通路异常的自身免疫性疾病，公司布局多个全球前沿靶点，通过强大的研发能力，开发具有潜在同类首创或同类最佳的疗法，以满足中国及全球未满足的临床需求。 奥布替尼 公司已实现奥布替尼治疗 ITP 的 PoC，中国注册性 III 期临床试验正在进行中，2023 年 10月完成首例患者入组，公司预计2024年末或2025年初完成患者招募。2023年6月12日，奥布替尼治疗 ITP 的 II 期临床试验 PoC 数据口头发表于欧洲血液学协会（EHA）2023 年大会，并于2024年4月在《美国血液学杂志》(The American Journal of Hematology)上发表。50毫克QD组患者 40%达到主要终点，50 毫克 QD 组中对糖皮质激素(GC)或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)敏感的患者中75%（6/8）达到主要终点。鉴于BTK抑制剂在ITP中展出的优势，如巨噬细胞介导的血小板破坏减少和致病性自身抗体减少，公司将奥布替尼定位为治疗特发性自身免疫性疾病的前线疗法。 SLE 的 IIa 期临床试验取得积极结果。研究结果显示，SRI-4 应答率的提升与奥布替尼具有剂量依赖关系，同时伴随蛋白尿水平降低趋势。IIb 期临床试验正在进行中，截至 2024 年 8 月20日患者招募已接近完成，公司将进行中期数据分析并与CDE进一步沟通下一步临床计划。 MS全球II期临床试验的24周数据与此前公布的12周数据保持了趋势一致的疗效性与安全性，三个治疗组均以剂量依赖的方式（Cmax driven）达到主要终点。与安慰剂组（在第12周改变为奥布替尼50毫克QD）相比，在24周时，Gd+T1累计新发病灶数量80毫克QD组降幅达92.3%。 相较于其他已获批或研发中的 MS 疗法，这一数据处于领先地位。在 4 周的治疗后，三个治疗组均显示出Gd+T1累计新发病灶数量受控，疗效持续到24周。80毫克QD组Gd+ T1累计新发病灶数量减少率最高，24周内病变控制效果最好，肝脏相关TEAEs发生率最低，展现出其作为MS领先疗法的潜力。 ICP-332 ICP-332是一款新型TYK2（酪氨酸激酶2）抑制剂，针对各类T细胞相关的自身免疫性疾病。 2023年12月，公司公布了ICP-332随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验的积极顶线数据，用于每天一次口服治疗中重度AD成人患者。ICP-332在接受治疗4周的患者中表现出卓越的疗效和安全性，在每日一次 80 毫克和 120 毫克两个剂量组中，湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分较基线的平均百分比变化分别达到78.2%和72.5%，与安慰剂组的16.7%相比，具备显著的统计学差异（p<0.0001）。ICP-332 在 80 毫克和/或 120 毫克剂量组达到了多个有效性终点，包括EASI 50、EASI 75、EASI 90（EASI评分较基线改善≥50%，75%，90%）及研究者整体评估（IGA）0/1（即皮损完全清除或基本清除）等。在每日一次80 毫克和120毫克两个剂量组中，EASI 75分别达到64%和64%，与安慰剂组的8%相比，具备显著的统计学差异（p<0.0001）。所有TRAE均为轻度或中度，与安慰剂组相当。公司将继续探索ICP-332在AD III期临床试验和多种免疫介导疾病中的潜力。 公司预计于2024年第四季度在中国启动AD III期临床试验的患者入组，并在中国启动白癜风的临床试验。ICP-332的IND已于2024年6月获FDA批准，目前正在进行受试者入组工作。 ICP-488 ICP-488 是一种强效的高选择性 TYK2（酪氨酸激酶 2）变构抑制剂。ICP-488 通过高度特异性结合TYK2 JH2结构域，阻断IL-23、IL-12和I型干扰素等炎性细胞因子的受体。公司计划开发ICP-488用于治疗各种自身免疫性疾病。截至2024年8月20日，公司已完成ICP-488的I临床试验，在健康受试者和中重度慢性斑块型银屑病患者中评估了 ICP-488 的 PK 特性和安全性，并在银屑病患者中展现了初步有效性。单剂量爬坡（1-36毫克）后，ICP-488血浆暴露量大致呈现剂量依赖性。多剂量爬坡（3-12毫克，每日一次给药）中未观察到ICP-488的明显积累（<1.5倍）。与标准高脂肪、高热量膳食随餐服用后，未观察到明显的 PK 数据变化。在接受治疗 4 周的患者中，ICP-488 展示了有效性。在每日一次 6 毫克剂量组中，银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分较基线变化百分比的最小二乘均值较安慰剂组（13.8%）相比改善了 23.7%，具有统计学意义。6毫克组PASI 50的应答率较安慰剂组（0%）改善42%。所有的TEAE和TRAE均为轻度或中度，ICP-488 治疗组和安慰剂组的发生率相当。ICP-488 的安全性和有效性数据支持用ICP-488 针对银屑病的 II期临床试验正在进行中，2024 年 5月已完成患者入组，公司预计2024年底前获得顶线数据。 ICP-B02 (CM355) ICP-B02是CD20×CDE双特异性单抗，可同时靶向T细胞上的CD3和B细胞上的CD20，诱导T细胞杀伤CD20+细胞。在针对复发或难治性NHL患者的I/II期临床试验中，ICP-B02（SC制剂与 IV 制剂）在首次注射后，诱导了外周 B细胞的深度和持续耗竭。鉴于B 细胞在多种严重自身免疫性疾病中的关键作用，ICP-B02 可能在严重自身免疫性疾病中取得更广泛的应用，并具备更好的可及性和耐受性。 IL-17小分子 IL-17是一种促炎因子，在免疫应答中发挥重要作用。对患者便利性而言，靶向IL-17A的口服小分子药物具备替代 IL-17A 单抗的潜力。公司已研发新型口服小分子药物，可以有效地阻断IL-17AA和IL-17AF与IL-17R的结合。 3. 打造实体瘤治疗具有竞争力的药物组合 公司致力于建立具有竞争力的实体瘤治疗药物组合，以满足日益增长的实体瘤患者需求。公司通过靶向治疗和肿瘤免疫方法的结合，不断扩充实体瘤疾病在研管线。研发团队积极打造针对各种实体瘤的新型技术平台，利用尖端技术和创新方法识别并开发具备显著临床优势的潜在候选药物。公司坚信潜在同类最佳药物ICP-723将使公司能够在实体瘤治疗领域建立坚实的基础。为了使更多患者受益，公司快速成熟的早期管线，包括基石疗法 ICP-189 和 ICP-B05，将为中国和全球患者提供具有竞争力的实体瘤治疗方案。 ICP-723 (Zurletrectinib) 公司已在中国大陆地区启动ICP-723的注册性II期临床试验，针对NTRK融合阳性的晚期实体瘤成人和青少年患者（12≤年龄≤18）。当前患者入组已完成，且观察到 80%-90%的 ORR。同时，Zurletrectinib显示可以克服第一代TRK抑制剂的获得性耐药，为先前TRKi治疗失败的患者带来希望。此外，针对儿童人群（2≤年龄≤12）的IND申请于2023年7月获CDE批准，儿童患者剂量递增已经完成。公司预计在2025年初递交NDA。 ICP-189 ICP-189是一种强效口服SHP2变构抑制剂，与一系列靶向疗法或免疫疗法联用时具有潜在协同效用。公司正在中国进行Ia期剂量递增研究，以评估ICP-189在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特性及初步抗肿瘤活性。截至2024年8月20日，120毫克QD剂量递增已完成，未观察到DLT与3级或以上的AE，160毫克剂量组的患者入组正在进行。ICP-189显示出剂量依赖的PK特性与较长的半衰期。在120毫克剂量下，ICP-189达到了足够的暴露水平，可以有效覆盖 DUSP6 抑制的 IC90（90%抑制浓度），DUSP6 是 MAPK 通路的下游生物标志物。在 ICP-189单药治疗中观察到初步疗效，20毫克剂量组别中的1名宫颈癌患者达到PR并持续了14个治疗周期。此外，评估ICP-189联合ArriVent伏美替尼(第三代EGFR抑制剂)用于非小细胞肺癌（NSCLC）安全性与有效性的Ⅰ期临床试验正在进行中，并于2024年3月完成首例患者给药。80毫克ICP-189联合80毫克伏美替尼用药未观察到DLT，剂量递增至120毫克ICP-189加80毫克伏美替尼。 与基线相比，稳态全血中DUSP6的表达显著降低，表明ICP-189与伏美替尼联合使用可有效阻断MAPK通路。 ICP-192 (Gunagratinib) Gunagratinib 是一种强效的高选择性泛 FGFR 抑制剂，公司正在进行多种实体瘤的开发。公司已完成ICP-192的I期临床，ICP-192展现出良好的安全性和耐受性。目前针对胆管癌的II期注册性临床正在患者招募过程中。2023年1月在2023年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会（ASCO GI）上，公司发布了ICP-192治疗胆管癌的IIa期剂量拓展研究的最新研究数据。 (二) 主要业务、主要产品或服务情况 公司现有的在研药物涵盖多个极具市场前景的创新靶点及适应症，包括用于治疗血液瘤、各 类自身免疫性疾病及实体瘤的小分子药物、单克隆抗体及双特异性抗体等。 产品管线-血液瘤 产品管线–实体瘤和自身免疫性疾病 1. 建立在血液瘤领域的领导地位 以奥布替尼为核心疗法，加上血液瘤领域丰富的在研药物（如 Tafasitamab、ICP-248、ICP-B02、ICP-490、ICP-B05）布局，以及未来潜在的内外部药物研发，公司的目标是通过单药或联合疗法覆盖NHL、MM及白血病全领域，成为中国乃至全球血液瘤领域的领导者。 为逐步建立在血液肿瘤领域的领导地位，全面覆盖NHL、MM及白血病板块，公司以奥布替尼作为核心；第二款基石产品Tafasitamab联合来那度胺疗法，已在美国及欧洲获批上市用于复发或难治性 DLBCL；加速研发涵盖多种重要的血液肿瘤靶点（例如 BCL-2、CD20×CD3、E3 Ligase及CCR8）的多种药物；已在中国建立完善且专注的商业化平台。 血液瘤领域的全面覆盖及作用机制 奥布替尼用于治疗血液瘤 截至2024年8月20日，已有超过1,300名患者在临床试验中接受奥布替尼的治疗。奥布替尼已获得国家药监局附条件批准上市用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者（r/r CLL/SLL）,既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者（r/r MCL），同时奥布替尼获得 NMPA 批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人边缘区淋巴瘤（MZL）患者（r/r MZL），成为截至目前中国首个且唯一获批针对MZL 适应症的 BTK 抑制剂。此外，仍有多项一线及二线适应症的注册性临床在中国及美国同时进行中。临床数据显示，奥布替尼的高选择性及卓越的靶点占有率，使其拥有更好的安全性和有效性。 奥布替尼用作治疗复发或难治性MZL MZL是一种惰性B细胞NHL，是中国第二高发的淋巴瘤，占所有淋巴瘤的8%-10%，主要影响中老年人。MZL 的年发病率在全球范围内逐年增加。一线治疗后，复发或难治性 MZL 患者缺乏有效的治疗选择。 2023 年4 月，奥布替尼获得 NMPA批准用于治疗复发或难治性 MZL，成为截至目前中国首个且唯一获批针对MZL适应症的BTK抑制剂。 2023年6月16日，公司在第17届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）口头报告中展示了奥布替尼的最新临床数据。奥布替尼在中国复发或难治性MZL患者中展现出持续缓解的高应答率和良好的耐受性。主要终点是IRC根据Lugano 2014标准评估的ORR。 入组患者中，大部分患者处于疾病晚期，IV 期患者占比 75.9%。中位随访时间 24.3 个月，IRC评估的ORR为58.9%，中位DOR为34.3个月，中位PFS尚未达到，12个月的PFS率和OS率分别为82.8%和91%。治疗耐受性良好，大多数TRAE为1-2级。 此外，公司正在进行一项随机、对照、双盲的III期临床试验，以评估奥布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗(R2)对照安慰剂联合R2在复发或难治性MZL患者中的有效性和安全性。 根据2023年美国血液学协会（ASH）年会公布的数据（数据来源：Jiadai Xu, Lu-Ya Cheng, Yang Ke, et al. Blood 2023; 142 (Suplement 1): 6146.），奥布替尼联合利妥昔单抗在MZL中具有优秀的抗肿瘤活性及良好的安全性。在 10 名患者中，3 名(30%)获得 CR，6 名(60%)获得PR，ORR达90%。中位随访13.0个月（范围7.8-24.7个月）后，未达到中位PFS，6个月PFS率为100%。由于没有发生死亡，因此无法评估OS。截至2023年5月6日，8名患者接受奥布替尼维持治疗，维持治疗的中位持续时间为 9.6 个月（范围 3.0-17.8 个月）。维持治疗期间的 ORR为75%(6/8)，其中1名患者病情稳定(SD)，1名患者病情进展(PD)。没有观察到严重的不良事件，未报告与脱靶相关的AE，如心房颤动、腹泻和大出血。 这是一项开放性、多中心的 II 期研究，旨在评估复发或难治性 CLL/SLL 患者每天口服 150毫克奥布替尼后的安全性及有效性。试验共招募了80名复发或难治性CLL/SLL患者。根据2023年 6 月 26日的数据，中位随访时间为 52.4 个月，42.5%的患者仍在研究治疗中。研究者评估的ORR为93.8%，CR为30%。达到首次应答的中位时间为1.84个月。DOR及PFS的中位时间分别为52个月和50个月。相似的中位随访时间，奥布替尼对于治疗复发或难治性CLL/SLL显示出远高于其他BTK抑制剂的CR。长期随访并未发现其他安全问题，与先前报导的安全性结果相似，大多数AE为轻度至中度，显示出奥布替尼拥有良好的耐受性。 奥布替尼用作治疗复发或难治性MCL MCL是B细胞NHL的一种亚型，由淋巴结滤泡套区B淋巴细胞恶性转化引起。MCL最常见于中位年龄为 60 岁的男性，大多数患者在确诊时处于晚期。尽管一线血免疫疗法的反应率较高，多数患者仍会复发并需要后续治疗。截至目前，复发或难治性 MCL 尚无标准疗法，FDA 批准的疗法仍然有限，CR率低，缓解时间短，老年患者的安全性和耐受性较差。 2023年5月2日，血液学顶级刊物《Blood》子刊《Blood Advances》（美国血液学会杂志）发表了奥布替尼在复发或难治性MCL患者中的临床研究结果。奥布替尼在长期随访后针对复发或难治性MCL患者显示出显著疗效和良好的耐受性。 研究合计共有106名患者入组，截至2023年6月9日，中位随访时间46.98个月。当以传统的计算机断层扫描（CT）方法测量时，经研究者评估，ORR为83%，CR为35.8%，CRu为3.8%，PR为43.4%。患者实现快速应答。中位DOR与PFS分为别25.79个月和24.94个月，中位OS为56.21个月。奥布替尼表现出良好的耐受性与安全性数据。 在美国，针对复发或难治性 MCL 的全球注册性 II 期临床试验的患者招募已完成，现正讨论向FDA提交NDA。此前奥布替尼已获FDA授予突破性疗法认定（BTD）。在美国、中国及其他国家和地区复发或难治性MCL患者中，奥布替尼展现出一致的疗效和安全性。 一项评估奥布替尼、来那度胺、利妥昔单抗（OLR）用于未经治疗的 MCL 患者的前瞻性的、多中心、单臂II期研究（数据来源：Huilai Zhang, Liping Su, Lihong Liu, et al. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 736.）数据显示，完成6个治疗周期诱导治疗可评估的21名（75%）患者中，16名（76.2%）达到CR，5名（23.8%）达到PR，ORR达到100%。此外，21名患者中的18名患者可进行MRD评估，该18名患者的PB-MRD与BM-MRD均为阴性。中位DOR与中位PFS尚未达到，12个月的PFS率和OS率分别为90.9%和92.3%。 奥布替尼用于CLL/SLL一线治疗 这是一项随机、多中心、开放性的III期研究，评估奥布替尼对未经治疗的CLL/SLL受试者的疗效及安全性。本次研究的主要终点是IRC评估的PFS。 III期注册型临床试验正在中国54个临床试验中心进行，已完成一线CLL患者的招募。 奥布替尼用于DLBCL-MCD亚型一线治疗 公司已明确了DLBCL（全球最大的NHL亚型，在全球有超过100万名患者）的差异化竞争策略，并通过选定MCD亚型，启动公司对DLBCL一线治疗的研究。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期研究，评估奥布替尼联合R-CHOP对比安慰剂联合R-CHOP用以治疗MCD亚型的初治DLBCL患者的疗效及安全性。主要终点是IRC所评估的PFS。该项研究目前正在中国44个临床试验中心招募患者。 约有 40%的 DLBCL 患者最终会发展到复发或难治。对此，异质遗传畸变背景被认为是根本原因之一。近期研究更加支持具有遗传原理的 R-CHOP+X 可能会在多种新型药物之间提供协同作用。 在已分类的亚型中，MCD亚型主要依赖B细胞受体NF-KB活化路径，这表明该患者亚组可能对BTK抑制剂更为敏感。临床前模型还证实，由于诱导性 T 细胞激酶（ITK）抑制作用较小，奥布替尼保留了由CD20抗体所诱导并由NK细胞及抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。由于高激酶选择性而提高的安全性也使奥布替尼成为联合治疗中更好的候选药物。这些特性为公司探索奥布替尼联合R-CHOP以改善MCD亚型DLBCL的治疗效果提供了合理依据。 2022 年，公司在美国临床肿瘤学会（ASCO）上发布了有关奥布替尼与 R-CHOP 联合治疗 MCD DLBCL患者的真实世界数据。研究招募了14名MCD DLBCL患者。所有患者每天一次接受150毫克CHOP 或 R2 作为二线治疗。一线和二线患者的 CR 分别为 75%及 66.67%。报告的不良事件通常可 控，并在支持性治疗后很快得到缓解。初步结论为，包含奥布替尼的方案在MCD亚型DLBCL患者 中展示优秀的疗效，具备良好的耐受性及安全性。一项注册性III期临床试验正在进行中，可能 为MCD亚型DLBCL患者提供新的潜在治疗选择。 奥布替尼治疗复发或难治性pCNSL 公司在EHA2023年年会期间，公布了无化疗联合治疗方案（奥布替尼、泊马度胺、利妥昔单 抗序贯高剂量甲氨蝶呤）治疗新诊断的pCNSL患者的II期研究初步结果。 这是首个在化疗前采用靶向药联合疗法治疗新诊断的pCNSL的研究。奥布替尼、泊马度胺和 利妥昔单抗联合治疗方案展现了较高的 ORR 和良好的耐受性，展现了无细胞毒性一线治疗 pCNSL 的潜力。 复发或难治性pCNSL患者的生存机会仍然渺茫，并无已批准的疗法或广泛接受的标准疗法。 由研究者发起的奥布替尼治疗复发或难治性 pCNSL 的研究于 2022 年公布了结果，显示基于奥布 替尼的治疗方案对初治pCNSL（ND pCNSL）及复发或难治性CNSL具有很好的疗效。奥布替尼联合 免疫化疗在初治pCNSL患者中的ORR及CR分别为88.9%至100%及53.9%至61.8%。绝大多数初治 pCNSL患者对奥布替尼加传统免疫化疗的联合治疗反应良好，超过一半患者达到CR。上述研究中 尚未到达mPFS，6个月PFS为63.6%至100%。 在复发或难治性pCNSL患者中，大约60%的复发或难治性CNSL患者达到缓解，ORR为60%至 86.7%，其中大多数缓解者达到CR。mPFS为9.8个月，与过往取得的约3个月的mPFS相比有了 显著改善。 BCR信号增强的患者，尤其是MYD88突变的患者展示出更好的疗效，这与奥布替尼的MOA一 致。奥布替尼具有优良的血脑屏障渗透性，每天口服150毫克使得中位脑脊液浓度为21.6纳克/ 毫升，中位血脑屏障渗透率为58.6%。 奥布替尼联合免疫化疗具有耐受性和可控性。这些研究中观察到的安全性与之前临床试验的 结果一致。至今，尚未在pCNSL患者中观察到新的安全问题。 奥布替尼联合ICP-248（BCL-2抑制剂） BTK抑制剂的出现彻底改变了B细胞恶性肿瘤特别是CLL/SLL和MCL的治疗方式。BTK抑制 剂的研发改变了CLL的治疗模式，从重复固定疗程的化学免疫疗法变为连续每日口服治疗。在一 线CLL治疗中，相比化学免疫疗法BTK抑制剂改善了患者的PFS，相比氟达拉滨、环磷酰胺和利 妥昔单抗的化学免疫疗法BTK抑制剂改善了患者的OS。然而，BTK抑制剂并不能完全消除肿瘤细 胞，微小残留病灶阴性(uMRD)较为罕见，而长时间给药增加了患者出现耐药及药物毒性的风险。 BCL-2 是一种抗凋亡蛋白，使细胞抵抗程序性死亡。BCL-2 表达异常与 B 细胞恶性血液肿瘤 的发生发展密切相关。 与奥布替尼显著的协同效应 BCL-2抑制剂和BTK抑制剂的联用可能加深CLL和MCL患者的应答程度并诱导更长的缓解持续时间。对于CLL/SLL患者，上述联用策略还提供了固定疗程选择。公司正在探索奥布替尼联用 ICP-248治疗CLL/SLL和MCL的潜力，双口服药物联用相比静脉注射提供了更好的可及性。 ICP-B04(Tafasitamab) 公司已成功完成Tafasitamab II期关键临床试验的患者入组，且Tafasitamab联合来那度胺疗法用于治疗不符合 ASCT 条件的复发或难治性 DLBCL 成年患者的 BLA 已于 2024 年 6 月获得NMPA的CDE受理，并纳入优先审评。预计将于2025年上半年获批。 这是一项单臂、开放性、多中心的 II 期临床研究，旨在评估 Tafasitamab 联合来那度胺治疗复发或难治性DLBCL患者的安全性及有效性，主要终点为研究者及IRC评估的ORR，次要终点为DCR、DoR、PFS、TTP、反应时间（TTR）、OS及安全性等。EHA 2024年大会期间展示了临床数据。根据截至2024年1月29日的数据，IRC评估的ORR为73.1%，其中32.7%的患者达到CR，40.4%的患者达到PR。研究者评估的ORR为69.2%，其中34.6%的患者达到CR，34.6%的患者达到PR。 Tafasitamab 联合来那度胺疗法已在美国获得加速批准，并已在欧洲获得有条件批准，用于治疗不适合ASCT的复发或难治DLBCL成人患者。Tafasitamab是第一个获批用于治疗复发或难治DLBCL的二线疗法。由于在B-NHL中具有类似的作用且表达更为稳定，这种针对CD19的免疫疗法有望成为B-NHL的另一种基础治疗手段。 在中国，Tafasitamab联合来那度胺的疗法获正式纳入CSCO指南，列为治疗不适合进行ASCT的复发或难治性DLBCL成年患者的二级推荐方案。 Tafasitamab联合来那度胺疗法已获中国香港卫生署批准用于不符合ASCT条件的复发或难治性 DLBCL 成年患者。在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区及大湾区，Tafasitamab 联合来那度胺疗法已作为临床急需药品获批在瑞金海南医院及广东祈福医院为符合条件的DLBCL患者使用。 截至2024年8月20日，Tafasitamab已经在北京、上海、河北、海南省、苏州市、无锡市、佛山市及成都市等中国内地逾30个省市获纳入境外特殊药品目录。 ICP-248 ICP-248 是一款新型口服高选择性 BCL-2 抑制剂，BCL-2 是细胞凋亡通路的重要调控蛋白，其表达异常与多种恶性血液肿瘤的发生发展相关。BCL-2 抑制剂通过激活导致癌细胞快速凋亡的内源性线粒体凋亡途径而显示出抗肿瘤作用。公司开发了 ICP-248，这是一种具有选择性的新型BCL-2 抑制剂，其特点是代谢稳定性增强，药物间相互作用（“DDI”）风险降低。鉴于奥布替尼卓越的安全性及疗效，公司相信ICP-248与奥布替尼联用，将可能克服现有BCL-2抑制剂的耐药性，并计划将其用于治疗CLL/SLL和其他NHL。公司计划ICP-248与奥布替尼联合用药用于治疗CLL/SLL和其他恶性血液肿瘤。 截至2024年8月20日，ICP-248在中国大陆的I期临床试验正在进行中。这是一项开放标签、多中心的 I期剂量递增和剂量扩展研究，旨在评估 ICP-248 在中国复发/难治性B 细胞恶性肿瘤（主要包括CLL/SLL、MCL及其他NHL）中的安全性和初步疗效。初步结果显示，ICP-248具有良好的安全性和药代动力学特性，在相对较低的剂量水平下具有较高的暴露率，这使其区别于其他BCL-2抑制剂。截至2024年8月20日，47例患者已给药，在28例可评估患者中，100mg（25例患者）或125mg（3例患者）QD剂量下给药的BTKi耐药患者和BTKi初治的复发难治NHL患者的ORR达到71.4%和78.5%。对于BTKi治疗失败的复发或难治性MCL患者，ORR达到71.4%。 作为公司全球发展战略的核心资产，ICP-248的IND申请已于2024年1月在美国获得FDA获批，且已启动临床试验。 此外，用于治疗AML的IND申请已被CDE受理。 BCL-2抑制剂与BTK抑制剂的联用方面，公司正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验，以评估ICP-248与 奥布替尼联用针对 CLL/SLL 一线治疗疗效及安全性。该试验自2024年 5 月开始招募患者，截至 2024年8月20日已招募40名患者。 ICP-B02(CM355) ICP-B02是公司与康诺亚共同开发的一款用于治疗B细胞NHL的CD20×CD3双特异性抗体。 在临床前研究中，与主要竞品相比，其展现出了更强的TDCC活性，细胞因子释放更少。 截至2024年8月20日，静脉输注（IV）制剂爬坡已经完成，皮下（SC）制剂正在进行患者 评估。IV制剂与SC制剂的初步数据均显示ICP-B02对于FL患者与DLBCL患者具有良好的疗效。 15名接受ICP-B02（剂量≥6毫克）治疗的患者ORR均达到100%，11名SC组别的可评估的患者 中ORR达到100.0%(11/11)，完全缓解率(CRR)达到63.6%(7/11)，其中2例DLBCL患者达到CR。 多数应答患者仍在持续接受治疗并持续应答。基于 ICP-B02 单药治疗优秀的结果，公司计划在 NHL 患者的前线治疗中进行 ICP-B02 联合其他免疫化疗的剂量扩展研究，联合疗法的 IND 已于 2024年6月获CDE批准。 外周B细胞快速深度耗竭 在临床研究中，ICP-B02 在外周血和组织中诱导 B 细胞快速深度耗竭。在针对复发或难治性NHL患者的I/II期临床试验中，ICP-B02（SC制剂与IV制剂）在首次注射后，诱导了外周B细胞的深度和持续耗竭。两名基线时骨髓受累的患者在达到 CR 后再次接受评估，骨髓中 CD19 或CD20阳性B细胞完全耗竭，表明组织中的B细胞深度耗竭。鉴于B细胞在多种严重自身免疫性疾病中的关键作用，ICP-B02 可能在严重自身免疫性疾病中取得更广泛的应用，并具有更好的可及性和耐受性。 ICP-490 ICP-490是创新口服下一代CRBN E3连接酶调节剂，靶向免疫调节药物（IMiD），通过靶向蛋白质降解（TPD）调节免疫系统和其他生物靶标。 通过特异性结合 CRL4CRBN-E3 连接酶复合物，ICP-490 诱导转录因子的泛素化降解，包括IKZF1（Ikaros）和 IKZF3（Aiolos）。在体内药效研究中，ICP-490 在 MM和 DLBCL 异种移植模型中体现出良好的抗肿瘤作用。ICP-490在体外和体内药效研究中克服了对前几代CRBN调节剂的获得性耐药。此外，ICP-490通过增强ADCC活性，在临床前研究中与CD38抗体daratumumab展现出协同作用，为临床联合治疗提供了科学依据。 2023年4月18日，公司在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上口头展示了ICP-490的初步数据。细胞活性检测显示，ICP-490对MM和NHL（包括DLBCL）细胞系显示了良好的体外药效，具有纳摩尔级的 IC50值。在来那度胺耐药细胞系中也表现出优异的抗增殖活性，对正常人体细胞未显示出细胞毒性。体内疗效研究进一步证实了ICP-490对MM和DLBCL小鼠模型的有效性。 ICP-490 的免疫调节活性已在单克隆抗体的组合治疗中得到证实，低剂量的 ICP-490 稳步诱导IL-2和颗粒酶B，并极大提高CD38单抗daratumumab在MM中的疗效。对于NHL，ICP-490与BTK抑制剂奥布替尼联合使用时显示出协同杀伤肿瘤的作用，为临床联合治疗提供了科学依据。 截至2024年8月20日，公司正在中国进行针对MM患者的I期剂量递增试验。ICP-490具有良好的耐受性，安全性数据支持更高的剂量爬坡，并在一名 MR 患者中观察到初步有效性。PD 分析显示了生物标志物Aiolos(IKZF3)与Ikaro(IKZF1)的深度降解。2023年9月，ICP-490联合地 塞米松的临床试验IND获得CDE批准。ICP-490显示出彻底改变MM治疗方法以及通过单药或联合 疗法用于其他肿瘤的巨大潜力。 ICP-B05(CM369) ICP-B05是一种抗C-C基序趋化因子受体8(CCR8)单克隆抗体，是由公司与康诺亚共同开发 的一种潜在同类首创药物，可作为单一疗法或联合其他疗法用于治疗各种癌症。研究发现作为一 种在肿瘤浸润的调节性T细胞(Treg)上特异性高表达的趋化因子受体，ICP-B05与Treg上的 CCR8特异结合，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用清除免疫抑制性Treg，以解 除TME中的肿瘤抑制，而不对外周组织产生影响。ICP-B05有潜力选择性清除肿瘤微环境中的 Treg，比其他免疫疗法更具特异性，并有望通过协同现有管线增强公司实体瘤领域实力。 公司正在进行I期临床试验，以评估ICP-B05在晚期实体瘤与复发或难治性NHL受试者中的 安全性、耐受性、药代动力学特征及疗效。实体瘤方面，剂量已递增至 150 毫克，150 毫克同时 也是NHL的初始设计剂量。ICP-B05耐受性良好，未观察3级或以上的AE。初步数据显示了高靶 点占有下良好的药代动力学特性，并观察到调节性 T 细胞的耗竭。在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患 者中观察到了初步疗效：截至 2024 年 8月 1日，六名患者至少接受了一次主要病灶评估，并在 后续评估中得到确认。其中六名患者中的三名（50%）在主要病灶中达到了部分缓解（PR）。公 司将在收集单药治疗的安全性数据后，探索ICP-B05与其他免疫疗法联合用于各类肿瘤适应症。 2. 开发针对B细胞信号通路异常及T细胞通路异常的自身免疫性疾病药物 公司在透过B细胞及T细胞通路研发自身免疫疗法的全球前沿靶点，通过强大的研发能力， 提供同类首创或同类最佳的疗法，以满足在全球及或中国市场中具有广阔市场潜力未满足的临床 需求。 自身免疫性疾病开发策略 在自身免疫性疾病领域，凭借奥布替尼良好的安全性、选择性、穿透血脑屏障能力，公司将积极探索奥布替尼治疗多种由于B细胞信号通路异常引起的自身免疫性疾病。奥布替尼在ITP患者的治疗中取得良好的PoC结果，特别是对糖皮质激素(GC)或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)敏感的ITP患者，2023年上半年公司已在中国启动注册性III期临床试验。基于SLE的IIa期临床试验的积极结果，公司相信奥布替尼可能成为潜在治疗SLE的同类首创BTK抑制剂，并已在中国启动IIb期临床试验。此外，公司正在推进其他自身免疫性疾病适应症（包括NMOSD）的II期临床试验，并评估潜在适应症如CSU与化脓性汗腺炎（HS）等。 针对 T 细胞信号通路异常引起的自身免疫性疾病，公司正在开发两款 TYK2 抑制剂 ICP-332及 ICP-488，根据两款化合物选择性不同，公司将差异化布局 AD、银屑病、SLE、LN、CD、UC 等适应症。 通过奥布替尼覆盖 B 细胞信号通路异常引起的自身免疫性疾病，通过 ICP-332、ICP-488 覆 盖T细胞信号通路异常引起的自身免疫性疾病，公司有信心将为多种自身免疫性疾病提供口服药 物解决方案。 （1）B细胞通路－奥布替尼用于治疗自身免疫性疾病 BTK是TEC家族成员，在B淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞、单核细胞及中性粒细胞中表达， 是BCR信号通路中的关键激酶，可调节B细胞增殖、存活、分化及细胞因子表达。BTK相关信号 通路的异常激活可介导自身免疫性疾病。BTK已成为自身免疫性疾病新的热门治疗靶点。 由于奥布替尼的高靶点选择性及良好的安全性，公司正评估将奥布替尼用作治疗多种自身免 疫性疾病的新型疗法。 奥布替尼用于治疗ITP ITP 也被称为免疫性血小板减少性紫癜，是一种获得性免疫介导的疾病，其特征是外周血血 小板计数减少，导致瘀伤和出血的风险增加。ITP 主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢 失。这种因自身抗体和细胞毒性T淋巴细胞导致的免疫不耐受将使血小板破坏加速及巨核细胞产 生血小板不足。 全球ITP患者达数十万人，其中美国发病率为每10万人23.6例，中国发病率为每10万人 9.5例。现有疗法，包括皮质类固醇、血小板生成素受体激动剂、CD20单抗和脾酪氨酸激酶抑制 剂缺乏长期耐受性或持续缓解。对一线疗法应答不足的患者迫切需要创新、安全、有效的疗法。 BTK是B细胞受体信号通路中的关键激酶，对活化B淋巴细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞以 及在ITP病理过程中产生抗体至关重要。全球还没有BTK抑制剂被批准用于治疗ITP患者。奥布 替尼具有良好的靶点选择性及安全性，具备潜力成为ITP患者的新型治疗选择。 开发进展 2023年上半年，公司完成奥布替尼治疗ITP的II期临床试验。这是一项随机、多中心、开放标签的 II 期研究，旨在评估奥布替尼在持续性或慢性原发 ITP 成人患者中的疗效和安全性，9 以提供数据基础用于 III 期研究设计，包括剂量选择等。主要终点为血小板计数为 50×10/L 的受试者的占比（血小板计数应至少连续检测2次，间隔至少7天，血小板计数检测前4周未服用过补救药品）。截至2023年2月6日，33名患者完成入组。50毫克QD组与30毫克QD组均在奥布替尼治疗ITP的过程中表现出良好的安全性。50毫克QD组患者疗效更好，特别是其中对糖达到主要终点，50毫克组患者40%达到主要终点(15名患者中的6名)；在12名达到主要终点的 患者中，83.3%(12名患者中的10名)的患者实现了持久缓解（14-24周期间6次就诊中至少有4 9 次血小板计数≥50x10/L）；22名对糖皮质激素(GC)或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)敏感的患者中： 50 毫克组，75.0%达到主要终点（8名患者中的 6名）。奥布替尼在 ITP 治疗中表现出良好的安 全性，所有TRAE均为1级或2级。 2023年6月12日，奥布替尼治疗ITP的II期临床试验PoC数据口头发表于欧洲血液学协会 （EHA）2023 年年会，并于 2024 年 4 月在《美国血液学杂志》(The American Journal of Hematology)上发表。 奥布替尼治疗ITP已取得PoC，中国注册性III期临床试验正在进行中，首例患者于2023年 10月入组。公司预计2024年末或2025年初完成患者招募。 II期的积极结果证明了奥布替尼在ITP中的PoC，并为我们推进项目提供信心。鉴于BTK抑 制剂在ITP中展现出的优势，如巨噬细胞介导的血小板破坏减少和致病性自身抗体减少，公司将 奥布替尼定位为治疗原发性疾病的优选疗法。 奥布替尼用于治疗SLE 奥布替尼通过与BTK结合来抑制BCR信号级联反应，从而阻止自身免疫性疾病中B细胞的增 殖和活化。临床前数据表明，奥布替尼在SLE小鼠模型中对改善肾功能、抑制关节炎和减轻炎症 具有剂量依赖性作用。 SLE 的产生原因包括家族史、激素、不健康的生活方式、环境因素、药物和感染。预计到 2025年，中国SLE患者人数将达到106万人，2020年至2025年复合年增长率为0.7%，到2030 年将达到约109万人，2025年至2030年复合年增长率为0.5%。 开发进展 在中国，奥布替尼对SLE的IIa期临床试验取得积极结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对 照、剂量探索临床研究，旨在评估奥布替尼在轻度至中度SLE患者中的安全性和耐受性。接受标 准治疗的患者随机按1:1:1:1的比例，连续12周每天一次接受口服奥布替尼50毫克、80毫克、 100毫克剂量或安慰剂。 II 期结果表明，奥布替尼在所有剂量下均具有良好的安全性与耐受性。在接受奥布替尼治 疗的可评估患者中均观察到剂量依赖性疗效。以安慰剂治疗、每天服用 50 毫克、80 毫克及 100 毫克奥布替尼的患者，第12周的SRI-4应答率分别为35.7%、50.0%、61.5%及64.3%。使用奥布 替尼治疗可使免疫标志物指标改善，降低蛋白尿水平，令免疫球蛋白 G 减少及补体 C3 和 C4 增 加。详细资料于2022欧洲风湿病学协会联盟（EULAR）的口头报告中展示。 Phase IIa SRI-4 12个星期应答率 基于IIa期结果，公司正在中国40个临床试验中心为IIb期临床试验招募患者，截至2024年 8 月 20日，患者招募工作已接近完成。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 IIb期研究，旨在评估奥布替尼在成年 SLE 患者中的疗效及安全性。该试验的目的是评估奥布替尼在SLE 受试者中的疗效，并评估对中度至重度 SLE 受试者的安全性、耐受性和对生活质量的影响。（未完）  |