[中报]成都先导(688222):成都先导药物开发股份有限公司2024年半年度报告
原标题:成都先导:成都先导药物开发股份有限公司2024年半年度报告 2024年半年度报告 重要提示 一、 本公司董事会、监事会及董事、监事、高级管理人员保证半年度报告内容的真实性、准确性、完整性，不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并承担个别和连带的法律责任。 二、 重大风险提示 公司已在本报告中详细阐述公司在生产经营过程中可能面临的各种风险及应对措施，敬请查阅“第三节管理层讨论与分析”之“五、风险因素”。敬请投资者予以关注，注意投资风险。 三、 公司全体董事出席董事会会议。 四、 本半年度报告未经审计。 五、 公司负责人JIN LI（李进）、主管会计工作负责人刘红哿及会计机构负责人（会计主管人员）胡春艳声明：保证半年度报告中财务报告的真实、准确、完整。 六、 董事会决议通过的本报告期利润分配预案或公积金转增股本预案 无。 七、 是否存在公司治理特殊安排等重要事项 □适用 √不适用 八、 前瞻性陈述的风险声明 √适用 □不适用 本报告存在一些基于对未来政策和经济走势的主观假设和判断而做出的预见性陈述，受诸多可变因素影响，实际结果或趋势可能会与这些预见性陈述出现差异。 本报告所涉及的公司未来计划、发展战略等前瞻性陈述，不构成公司对投资者的实质承诺，敬请投资者注意投资风险。 九、 是否存在被控股股东及其他关联方非经营性占用资金情况 否 十、 是否存在违反规定决策程序对外提供担保的情况 否 十一、 是否存在半数以上董事无法保证公司所披露半年度报告的真实性、准确性和完整性 否 十二、 其他 □适用 √不适用 目录 第一节 释义 ......................................................................................................................................... 4 第二节 公司简介和主要财务指标 ..................................................................................................... 7 第三节 管理层讨论与分析 ............................................................................................................... 10 第四节 公司治理 ............................................................................................................................... 37 第五节 环境与社会责任 ................................................................................................................... 39 第六节 重要事项 ............................................................................................................................... 44 第七节 股份变动及股东情况 ........................................................................................................... 64 第八节 优先股相关情况 ................................................................................................................... 68 第九节 债券相关情况 ....................................................................................................................... 69 第十节 财务报告 ............................................................................................................................... 70
第一节 释义 在本报告书中，除非文义另有所指，下列词语具有如下含义：
第二节 公司简介和主要财务指标 一、 公司基本情况
二、 联系人和联系方式
三、 信息披露及备置地点变更情况简介
四、 公司股票/存托凭证简况 (一) 公司股票简况 √适用 □不适用
(二) 公司存托凭证简况 □适用 √不适用 五、 其他有关资料 □适用 √不适用 六、 公司主要会计数据和财务指标 (一) 主要会计数据 单位：元 币种：人民币
(二) 主要财务指标
公司主要会计数据和财务指标的说明 √适用 □不适用 报告期内，公司实现营业收入 19,471.99万元，同比增长 25.10%；实现归属于母公司所有者的净利润 1,019.77万元，同比增长 75.19%；实现归属于母公司所有者的扣除非经常性损益的净利润 205.95万元，同比增长 876.80%；经营活动产生的现金流量净额 7,301.90万元，同比增长 162.28%。 基本每股收益 0.02元，同比增长 100.00%，稀释每股收益 0.02元，同比增长 100.00%，主要系： （1）在本报告期内，公司通过其四个核心技术平台和关键新药研发能力的协同效应，成功提升了商业价值，实现了营业收入的增长和净利润的提高。DEL板块（包括 DEL库的设计、合成和筛选及拓展应用）作为公司的基石业务，保持了稳中有进。公司英国子公司 Vernalis在本报告期内实现了里程碑收入，显著推动了 FBDD/SBDD板块（基于分子片段和三维结构信息的药物设计平台）的收入增长。STO板块（寡聚核酸新药研发平台相关技术）在核苷单体合成等传统业务之外，通过递送分子相关业务实现小核酸一站式项目商业转化，同时报告期内完成首个核酸 CDMO项目的交付带来收入持续提升。TPD（靶向蛋白降解平台）板块也通过基于成都先导新颖 E3配体的 PROTAC的项目合作的进展，推动了该平台更多的商业转化机会，为公司带来了整体收入的增加。2024年上半年，公司自主设计并搭建的自动化高通量化学合成平台正式投入使用，促进了ChemSer（基于小分子化学合成、平行合成等相关服务）收入的增长。 （2）随着技术平台商业化项目的增多，公司在报告期内将业务重心适度转向了商业项目。同时，公司在报告期内稳步审慎地推进了自主研发新药管线的进展，研发投入较去年同期略有下降。 （3）报告期内，因本集团 2020年收购子公司 Vernalis形成的或有对价在本期公允价值发生变动，对归属于上市公司股东的净利润产生了一定影响。 （4）报告期内公司政府补助及英国政府税收优惠金额较上期同比减少，对归属于上市公司股东的净利润产生了一定影响。 七、 境内外会计准则下会计数据差异 □适用 √不适用 八、 非经常性损益项目和金额 √适用 □不适用 单位:元 币种:人民币
对公司将《公开发行证券的公司信息披露解释性公告第 1号——非经常性损益》未列举的项目认定为的非经常性损益项目且金额重大的，以及将《公开发行证券的公司信息披露解释性公告第 1号——非经常性损益》中列举的非经常性损益项目界定为经常性损益的项目，应说明原因 □适用 √不适用 九、 非企业会计准则业绩指标说明 □适用 √不适用 第三节 管理层讨论与分析 一、 报告期内公司所属行业及主营业务情况说明 1. 主要业务 成都先导聚焦小分子及核酸新药的发现与优化，依托 DEL技术（包括 DEL库的设计、合成和筛选及拓展应用）、基于分子片段和三维结构信息的药物设计（FBDD/SBDD）技术、寡聚核酸新药研发平台相关技术（STO）、靶向蛋白降解平台相关技术（TPD）四大核心技术平台及公司其他关键新药研发能力（药物化学、计算科学/AI、体外体内生物学评价、药物代谢学，分析化学，药学研究等），打造新药发现与优化的国际领先的研发体系，通过新药研发服务、不同阶段在研项目转让及远期的药物上市，为医药工业输出不同阶段的新分子实体，以最终为全球未满足的临床需求提供创新药治疗方案，致力于成为全球一流的创新型生物医药企业，贡献于更好的人类生命健康。 目前，公司基于超 6,000种不同的骨架结构，已经完成超过 1.2万亿种结构新颖、具有多样性和类药性的 DNA编码化合物的合成，并且已有多个案例证实了其针对已知生物靶点和新兴生物靶点筛选苗头化合物的能力及有效性。同时，成都先导拥有多个内部新药项目，分别处于临床及临床前不同阶段。 公司业务模式灵活，能够提供一整套从靶基因到新药临床试验申请阶段的研发服务，范围覆盖重组蛋白表达纯化、结构生物学、计算科学/AI数据分析与分子设计、药物化学、分析化学，生物化学和生物物理学、细胞生物学、体内药理学、药代动力学、药学研究等。 成都先导作为拥有全球已知最大的 DNA编码小分子实体化合物库的药物研发公司，业务遍布北美、欧洲、亚洲及大洋洲等，现已与多家国际著名制药公司、生物技术公司、化学公司、基金会以及科研机构建立合作，致力于新药的发现与应用。公司致力于成为植根中国、放眼全球的创新药物“种子库”和新药创制“新引擎”。 2. 经营模式 公司的经营模式属于新药研发服务、新药在研项目权益转让及自主研发项目推进至临床阶段乃至远期实现上市销售相结合的形式。相比传统的新药研发企业项目数量少、投资回报周期长、研发投入风险大等特点，以及相对于常规技术服务型企业劳动密集程度高、服务附加值低、缺乏长期增值空间等特点，公司的业务模式具备为公司持续输出颇具潜力的创新药项目的能力，能够创造高收益的长期价值。 公司的药物发现与优化平台，一方面在为全球医药企业提供不同技术环节研发服务的同时，还能提供针对各类靶点处于不同阶段的新分子实体。另一方面，在不与客户产生利益冲突的情况下，公司可通过药物发现平台自主选择高潜力、高价值的靶点进行药物发现，并利用自身的高效新药优化平台将发现的苗头化合物推进到临床试验阶段。 （1）新药研发服务 基于公司药物发现与优化平台，公司可为全球医药企业提供指定生物靶点的筛选并进行优化，客户有权选择有偿受让筛选过程产生的功能活性被验证的先导化合物分子的 IP，公司还有一定几率在客户针对该药物进行后续研发的多个阶段陆续产生里程碑收入。除此之外，基于公司领先的DEL、FBDD/SBDD技术，以及在计算机辅助药物设计或 AI分子设计、蛋白表达纯化、结构生物学、药物化学、生物化学和生物物理学、细胞生物学、体内药理学、药代动力学、药学研究等环节的技术能力，公司可为客户提供新药发现和优化链条上各类研发服务，如定制化 DEL库设计及合成服务、某些指定化合物或核酸的合成与修饰服务以及相关生物学评价等。 新药研发服务部分，盈利模式分为客户定制服务（Fee-For-Service，FFS）、全时当量服务（Full-Time Equivalent，FTE）、以及其他。 ①客户定制服务（FFS）FFS模式是指公司根据与客户签订的服务合同内容，向客户提供有明确需求的研发服务，并在合同中约定具体项目方案、研究成果测算方式、相关费用与结算方式。 ②全时当量服务（FTE）FTE模式是指公司根据客户的要求分配相关技术人员团队，并依据合同的约定完成相关研发任务，按照记录的实际参与的技术人员数量和工作时间确认收入。客户与公司一般在合同谈判和项目方案确定过程中会依据项目难度、时间要求和工作量来综合确定所需FTE数量。 ③其他则主要包括药物结构 IP权属转让费（License Fee）、里程碑费（Milestone Fee）等 自公司成立以来，通过 DEL的筛选服务，为客户完成针对特定靶点的早期苗头化合物的发现服务，在成功发现化合物后，可以通过签订转让合同将化合物知识产权转让给客户进行后续开发，收取一定 IP权属转让费，以及根据客户后续的开发进度，还可能收到部分里程碑费。 截至报告期末，公司已累积完成了 96个项目（＞900个化合物实体分子）的化合物知识产权转让。根据合同约定，当转让的小分子化合物未来在药物研发达到某个关键性节点阶段（包括但不限于 GLP毒理实验、临床 I期、临床 II期、临床 III期及药物上市等），后续公司可依据合同约定获得里程碑费，金额依据各个里程碑节点的不同不等。2024年上半年，公司达成了 10个项（2）新药在研项目权益转让 公司依靠国际领先的药物发现平台以及规模庞大的具有自主知识产权的小分子化合物库，在与客户筛选项目不存在利益冲突的情况下，可以选择高潜力、高价值的靶点进行自主新药发现，利用自身核心技术优势将筛选出的化合物分子优化并向后推进至确定性更高的阶段后进行转让，客户受让后可直接申报临床或进入临床试验阶段。通过转让新药项目的全部或部分权益，公司可获得新药项目转让收入，包括首付、里程碑收入和收益分成等。 （3）业务模式中的知识产权保护机制——靶点排他与分子结构排他原则 药物结构相关的知识产权系创新药的核心 IP，为确保公司新药研发项目与客户筛选项目之间不存在利益冲突，成都先导在业务模式中严格遵守靶点排他和分子结构排他原则。公司药物发现平台中的化合物结构原始权属归公司所有，在筛选服务的模式中发现了有效的苗头化合物或自主研发的新药推进到一定程度后，公司通过与客户签署授权及转让协议，将化合物结构相关的知识产权或开发及商业化权益转让给客户。 第一、靶点排他原则。公司接受客户的筛选项目委托以靶点为基础，客户一旦确定某筛选靶点，会拥有一定的排他期（报告期内靶点排他期已经从固定 3年调整为 1年+可选年限的排他期，具体以合同约定为准），在排他期内公司不会再接受其他客户对于相同靶点的筛选服务委托，也不会针对该靶点进行自主新药项目筛选。 第二、分子结构排他原则。公司通过与客户签署转让与授权协议，将分子结构的知识产权永久排他性地转让给客户。该分子即使在后续的研发过程中表现出对其他靶点的良好成药性，也因为排他机制而不可转让和开发。 两项排他原则的执行确保了公司新药研发项目与客户筛选项目之间、不同客户的项目互相之间不存在利益冲突，并因此获得国内外客户的极大信赖和认可，使公司独特的“新药研发服务+新药在研项目权益转让”的模式能够顺利开展，在国际医药工业保有良好的声誉。 （4）远期规划的新药品种上市销售 成都先导拥有自己的核心技术和研发能力，以及新药项目研发核心的知识产权，公司不断有自己知识产权的可成药的新分子实体产生，除了在不同阶段的对外转让，在一些特殊治疗领域，公司会将自研项目持续往后推进至临床后期，在更远期的时间，可能有自己的药物上市或通过上市许可人制度（MAH）实现药物项目的上市销售。 3. 所处行业情况 成都先导一方面在为全球医药企业提供不同技术环节研发服务的同时，还能提供针对各类靶点处于不同阶段的新分子实体。另一方面，在不与客户产生利益冲突的情况下，成都先导可通过药物发现平台自主选择高潜力、高价值的靶点进行药物发现，并利用自身的高效新药优化平台将发现的苗头化合物推进到临床试验阶段。因此，公司与全球制药行业发展以及新药研发投入等有着密切相关，随着全球制药行业的蓬勃发展，公司的主营业务有着巨大的发展机会。 （1）全球药物市场规模及成长性 世界人口总量的增长、社会老龄化程度的提高、人们保健意识的增强以及疾病谱的改变，使得人类对生命健康事业愈发重视。同时，全球城市化进程的加快、各国医疗保障体制的不断完善等因素推动了全球医药行业的发展，进而带动了全球药品市场的发展。根据 Frost&Sullivan报告统计，2022年全球药品市场规模约为 1.48万亿美元，预计至 2025年，医药市场规模将达 1.8万亿美元。 根据 Frost&Sullivan报告，全球医药行业研发投入将由 2021年的 2,241亿美元增长至 2026年的 3,129亿美元，复合年增长率约 6.9%，而中国医药行业研发投入将由 2022年的 327亿美元增长至 2026年的 529亿美元，复合年增长率约 12.8%。 （2）全球药物新分子实体的现状与趋势 ①小分子化药依然占据市场主导地位 小分子化学药由于其服用便利、合成工艺稳定、价格和生物药相比有明显优势，加之，一些重要的影响疾病的生物机制存在于细胞内部或需要跨越血脑屏障，小分子化学药几乎是唯一的治疗手段。在全球各国加大医疗改革、控制医疗支出的背景下，小分子化学药在较长时间内仍然会占据市场主导地位。近年由于生物技术药物的发展速度较快，小分子化学药在整体药品市场中的相对市场份额有所缩小，但从长期趋势看，小分子药物仍然会长期占据药品市场的主要份额。 随着药物研究的深入开展，新化学分子实体的发现难度越来越大，导致新化学分子实体上市的步伐在一段时间内放缓，但随着高通量筛选技术的进步以及新一代的药物发现技术（如FBDD/SBDD、DEL等技术）的应用，促进了新化学分子实体研发效率的提高，新化学分子实体获批的数量又开始回升。根据 FDA公布的数据，2023年 FDA共获批 55款新药，其中新化学分子实体共 37个，占比约 67%，生物制品 18个，占比约 33%。预计未来 5年，每年仍将有 30到40个新化学分子实体推出市场。 ③专利创新药物的比重将持续增加 相对于非专利药物，专利药赋予药品更大的溢价能力，成熟的非专利仿制药物由于专利过期后的市场竞争激烈使得利润率逐渐下降；同时医保体系的不断完善、经济水平的提高，使得患者对药品的支付意愿以及支付能力均大幅提高。近年来不断有新的专利药物上市，并不断刷新销售记录。例如吉列德公司的用于治疗丙型肝炎病毒的小分子化学药索非布韦和夏帆宁，两个品种在上市次年的销售额均突破了 100亿美元，成为当年全球小分子药物中销售额最高的药品。 据预测，2030年中国创新药市场份额将提升至 70%，仿制药将下降至 25%，国内创新药市场的发展潜力巨大。 二、 核心技术与研发进展 1. 核心技术及其先进性以及报告期内的变化情况 截至报告期末，公司拥有的核心技术主要包括：DEL技术（包括 DEL库的设计、合成和筛选及拓展应用）、基于分子片段和三维结构信息的药物设计（FBDD/SBDD）技术、寡聚核酸新药研发平台相关技术（STO）、靶向蛋白降解平台相关技术（TPD），以及药物优化平台关键技术及研发能力等。其具体情况及先进性说明如下： （1）DEL技术（包括 DEL库的设计，合成和筛选及拓展应用） 公司的 DEL库的设计、合成与筛选技术是一项具有颠覆性的原创小分子新药发现技术。其核心能力由两部分构成：通过库的设计、合成与表征纯化技术建成分子数量巨大、分子结构多样、分子属性优良的化合物库，通过筛选技术实现对多种类型靶点的评价、筛选和验证，快速、高效获得结构新颖的苗头化合物，进行原创小分子新药的研发。与传统分子库的设计、合成与筛选技术相比，成都先导 DEL技术具有以下几方面先进性和优势： 首先，DEL库在设计和合成上能够实现的分子库规模较传统相比有了飞跃式发展，可以高达万亿级的实体分子库（传统实体分子库数量一般在百万级别）； 第二，在合成时间和成本上，采用 DEL库技术，可在数年的时间内，用较低的花费，建立规模巨大、多样性更好的分子库资源，而采用传统的技术需要巨大的投入（约数亿美元）和数年甚至数十年的时间去积累； 第三，由于化合物均带有 DNA编码，使得从巨大的混合物信号中通过 DNA测序确认化学结构成为可能，千亿乃至万亿级的化合物能够进行混合物筛选，在效率上超过传统的先导化合物发现方式（传统的筛选由于成本和技术的限制，仅能实现百万分子级别的筛选）； 第四，由于 DNA标签的引入，数千亿化合物可以形成混合物一次性筛选，使得筛选所需的分子用量极小，所以相对成本极小； 第五，与 SBDD、CADD和虚拟筛选等技术相比，DEL技术即使面对缺乏靶点结构信息和/或无配体参考信息的新靶点和难成药靶点，也能快速实现苗头化合物的筛选，找到可能成药的新分子，适用性广泛；且由于每次可筛选海量化合物，筛选结果反而能够为这些技术提供大量的实验结果数据，加速此类技术发展； 第六，成都先导公开发表的与 DEL相关学术论文 34篇，体现了公司在提高库化学和筛选应用方面的先进性和高质量； 第七，成都先导曾 2次荣获美国化学会（American Chemical Society）下设的化学文摘社? （Chemical Abstract Service，CAS）颁发的“CAS REGISTRY INNOVATOR”证书，共计 91个新颖化合物被赋予独有的“CAS Registry Number?”。这是对成都先导所发表的学术文献中的分子结构的新颖性以及合成方法的创造性的认可； 第八，截至报告期末，公司在超过 53类靶点类型、几百个靶点筛选上积累了丰富的经验，项目平均成功率（重合成后获得功能性的分子的靶点占当期总筛选靶点的比例）＞75%（报告期内DEL库筛选成功率达到 85.7%）； 第九，不同的分子类型，如小分子化合物库、大环化合物库、多肽化合物库、共价化合物库、蛋白降解化合物库、分子片段化合物库等在靶点筛选上的成功应用，拓展了分子类型和可成药靶点的范围； 第十，DEL筛选已被诸多科研机构用来针对特定靶点，产生大量的实验数据，进行人工智能学习，用于化合物的活性预测和发现，其他的筛选技术难以在这一方面难以提供类似的效率和成本优势。 ①DEL库的建设——万亿级新分子实体库 DEL库的具体合成过程主要通过极为高效的组合化学合成方法进行化学合成。在每一个化学反应之后，都会在分子上连接一段特定序列的 DNA，用于记录化学反应过程相关信息，在后期的筛选应用中，DNA可以被 PCR扩增，高通量测序可以对信号进行快速准确的读取。 公司 DEL库小分子数量已突破 1.2万亿，是全球目前已知的化合物最多、规模最大的实体小分子化合物库。公司通过系统化的库分子设计，增加合成分子骨架的种类超过 6,000种，基本涵盖了所有当前已获批上市的小分子药物的核心骨架，以及临床在研小分子项目的大多数优势骨架，合成砌块接近 40,000种；以及公司不断开发新的适用于 DEL库的化学合成反应和途径，截至报告期末，已经升级到 170余种化学反应类型，覆盖了绝大部分药物化学合成的常见化学反应。除自身建库应用以外，成都先导在过去几年中发表了近 20篇关于适用于 DEL合成化学反应的原创科学论文，推动 DEL技术创新与发展。其中和辉瑞、默克、强生等合作伙伴共同发表 DEL合成化学反应的原创科学论文，加强了和合作伙伴的合作关系。 DNA编码化合物库的设计与合成的先进性还在于 DEL库的整体质量，即一方面注重分子多样性、新颖性和成药性，另一方面注重化学和分子生物学的合成质量。化学与分子生物学的合成质量主要体现在化学反应的设计与控制、生物连接反应的效率以及严格的过程控制以保证 DNA序列与化学结构的对应关系等，公司建立了标准化、规模化的 DNA编码化合物库设计、合成与表征纯化技术，使成都先导 DNA编码化合物库分子的多样性、类药性和合成质量得到了保证并不断提升。在此之外，成都先导对 DNA编码化合物库技术在基于结构片段的药物发现和基于已知活性化合物结构的修饰的应用进行了尝试，旨在利用 DNA编码在规模、通量上的优势，提升这两种传统最常用的药物发现方式的效率。 除多样性的化合物库的构建外，公司积极开发聚焦化合物库，以高效、快速地根据合作伙伴的具体领域或项目要求进行化合物分子在活性、选择性、成药性等方面的优化。针对特定靶点，化合物的起点可以来自 DNA编码化合物库的筛选，可以来自合作伙伴提供的具体化合物信息、公开报道的文献化合物、临床化合物或上市化合物，也可以来自于分子片段。公司从已知化合物出发，进行聚焦化合物库的设计与合成。从而将聚焦化合物库再次与靶点进行筛选，最终发现符合项目需求的、结构新颖的、活性（或选择性、成药性）更好的化合物。相较于传统的药物化学优化而言，筛选速度更快、化合物多样性更高、成本更低。 ②新型分子类型的 DEL库的建设 截至报告期末，成都先导的 DEL库已经不局限于传统的小分子化合物库，公司已经将库扩展到共价化合物库、蛋白降解化合物库、分子片段化合物库、大环化合物库、多肽化合物库，环肽化合物库等，为追踪创新药前沿研究的制药企业和生物技术公司提供独特的新分子实体。 成都先导已建成含 400亿大环化合物分子库，1,500亿线性肽类分子库，为快速发现大环化合物和肽类化合物提供了有效的工具。成都先导在环肽 DEL库的筛选方面有着丰富的经验，环肽DEL库与目标靶点筛选得到的环肽苗头化合物除了直接作为配体外，还可以用于递送系统的开发。 利用共价配体直接抑制挑战性靶点已成为现代药物发现领域极具吸引力的方法。共价 DEL库筛选具有化学空间大、材料消耗少、筛选效率高的特点，将成为推动这一领域发展的有力方法。 公司建立了数百亿的共价化合物分子库，为难成药靶点的分子发现提供了新的手段和方法。 随着蛋白降解领域的发展，PROTAC分子的设计和发现成为了目前该领域的研究热点。如何更快地发现 PROTAC分子、找到新颖的分子结构以及对 PROTAC分子进行高效，可靠的活性验证，是目前引导 PROTAC技术发展的关键因素。利用 DEL技术设计并合成了具有一系列含有PROTAC分子的 DEL库，并使用该 PROTAC类 DEL库对 E3泛素连接酶 CRBN及目标蛋白 BRD4进行了双蛋白亲和筛选，以形成三元复合物为基础，找到了一系列具有活性的 PROTAC。文章发表于《ACS Chemical Biology》杂志。 ③DEL筛选——多种难成药靶点成功筛选出新颖结构的苗头化合物 DEL筛选技术是将数千亿甚至上万亿的化合物和经验证的生物靶点同时进行亲和相互作用，对通过亲和力结合在生物靶点的化合物的 DNA标签高通量测序与分析，从而识别亲和化合物，再将相应的化合物进行不带 DNA标签的合成，然后验证和确认成为苗头化合物的一个过程。DEL筛选技术能够以高效、价格低廉的方式，筛选巨大的化合物库，产生苗头化合物，以提供创新药物的源头。截至报告期末，公司已经筛选超过 53类靶点类型、数百个靶点，其中包含蛋白-蛋白相互作用、G蛋白偶联受体、E3泛素连接酶、转录因子、磷酸酶、蛋白复合体、脂肪酶、核酸酶等各种新颖靶点或挑战性的靶点类型。报告期内筛选达到 85.7%的筛选成功率（重合成后获得功能性的分子的靶点占当期总筛选靶点的比例），筛选项目的平均时间周期缩短至 3个月以内，达成了 10个项目的化合物知识产权（IP）转让。截至报告期末，公司已累计完成了 96个项目（＞900个化合物实体分子）的化合物知识产权转让。根据学术期刊《ACS Medicinal Chemistry Letters》（Todd J. Wills and Alan H. Lipkus, ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 11, 2114–2119）杂志对分子结构新颖度评估矩阵的定义标准，成都先导已经转让的化合物与 FDA自 1940年到 2023年间批准的 1,205个药物分子进行比较，86%的分子属于分子先锋，即为新颖的化合物拓扑结构，同时也拥有新颖的化合物母核，成都先导的 DNA编码化合物库含有超过 1.2万亿种化合物实体，巨大的化合物空间和有效的筛选保证了化合物新颖性，为创新小分子药物研发提供了具有高价值可申请专利的化合物系列。 此外，针对药物研发领域的关键和挑战靶点类型、新出现的作用机制，公司在报告期内通过“DEL For”系列对 GPCR靶点、E3泛素连接酶、蛋白复合体、共价靶点持续深挖，聚焦客户需求的高质量化合物的发现、化合物功能和机制验证以及后续项目延伸应用，比如在某些高难度或新颖靶点的 DEL筛选上取得了进展并成功实现 IP转让，公司还利用“DEL For”系列的信息挖掘，形成了有效的化合物优化方案，用于聚焦补充基于蛋白结构的 DEL库的设计和迭代。 同时，成都先导的“DEL Plus”（包含 DEL+Protein，DEL+Assay，DEL+AI/ML等）为合作伙伴在蛋白获取、化合物评价、筛选分子扩展等领域提供了无缝连接。例如成都先导的超过 50种新颖 E3连接酶的蛋白表达与制备，可供客户进行直接订购，并进行 DEL筛选和化合物合成与评价；DEL筛选的高质量、多靶点、不依赖于蛋白质结构的海量数据用于机器学习（ML）、AI大模型训练和迭代，有效预测商业可得化合物的活性、成药性，增加苗头化合物的系列、提高化合物质量和优化速度。 （2）基于分子片段和三维结构信息的药物设计 FBDD/SBDD核心技术 基于分子片段和三维结构信息的药物设计（FBDD/SBDD）技术是当前小分子药物发现领域的相对成熟及重要技术之一，目前由该技术发现的药物已有多个成功上市及进入不同临床阶段。成都先导位于英国剑桥的全资子公司 Vernalis（R&D）是当前使用该技术第一梯队的企业，已成功研发出多个药物项目，并已进入临床阶段或对外实现转让。FBDD/SBDD通常是对几千种结构多样的、分子尺寸较小的分子片段库进行亲和力筛选，找到能够与靶点蛋白活性位点相结合的分子片段，然后借助于结构生物学和药物化学，通过片段连接、片段合并或片段生长等技术手段，得到活性较高的先导化合物。由于分子片段尺寸较小，分子片段个数有限，对于大部分蛋白靶点，FBDD都能较为快速的找到亲和力较弱的分子片段或片段组合，SBDD则利用小分子片段与治疗靶点形成的复合物的三维结构信息，对分子片段进行传统药物化学优化，提升分子活性。 FBDD/SBDD技术与 DNA编码化合物库（DEL）技术存在很强的技术互补性，尤其在分子片段活性提升和先导化合物优化方面。FBDD技术可以快速对靶点进行成药性评价，并且有可能快速得到具有亲和力的分子片段。DEL技术也可以用于扩展 FBDD所需要用到的分子片段库，大幅度提升其数量和多样性，成都先导 DEL技术用于赋能 FBDD的成功案例与报告期发表在英国皇家化学会杂志 RSC Medicinal Chemistry。SBDD技术有利于 DEL筛选产生的苗头或先导化合物向临床前候选物的快速转化。通过结构生物学的方法，可以获得 DEL苗头或先导化合物与其靶点怎样结合的信息。该信息的有效使用有利于对苗头或先导化合物活性及其它成药性的优化。公司利用多样性的 DEL中间体进行分子片段的优化，一个月之内将毫摩尔（mM）级别的分子片段优化为纳摩尔（nM）级别的苗头化合物，大大缩短了传统的分子片段的优化过程。 Vernalis（R&D）团队在 FBDD/SBDD领域深耕近 20年，积累了深厚的技术、数据、信息、经验和知识。这些与成都先导高效的 DEL筛选平台结合，有望建立一个更加高效完善的新药发现与优化的新型技术平台。Vernalis（R&D）在药物研发项目上与其他生物制药技术公司及学术合作伙伴达成了许多深度合作，包括 Servier、Genentech、Daiichi Sankyo、Lundbeck和 Asahi Kasei Pharma、Pierre Fabre Laboratories等。与此同时，Vernalis（R&D）还拥有一支近 80人的团队，专业方向覆盖蛋白质工程、结构生物学、生物药理学、细胞与生化分析与开发、药物合成有机和分析化学、化学信息学和计算化学、药物代谢和药代动力学等。报告期内，Vernalis不仅获得了前期研究合同的里程碑收入，证明其技术及专业经验的有效性及商业价值，同时签订了多项新的研究合作协议，并且现有和新合作项目均按照预期和约定的交付成果顺利进展。 （3）核酸新药研发平台相关技术（STO） 基于对 DEL技术的不断应用，公司拓展搭建了核酸新药研发平台（STO）。通过公司对 DEL技术的不断应用，在序列设计、核酸合成和修饰领域积累了大量的经验，能够设计、合成和优化针对特定基因的干扰核酸序列和反义核酸序列满足高活性和高选择性的要求。 公司由核酸药物研发专家组成的核酸药物研发平台，涵盖若干关键领域，包括生物信息学、核酸药物化学、RNA生物学、分子与细胞生物学、转化研究等。该平台具备从寡核苷酸序列设计、特殊单体合成、递送分子合成到寡核苷酸链合成以及寡核苷酸缀合物合成的一站式服务，能支持、提供多种修饰单体和定制化递送分子/脂质体合成，如：修饰亚磷酰胺，修饰核苷、核苷酸、GalNAc、脂质体等。除了合成服务，成都先导还提供寡核苷酸的生物评价测试服务，如：针对 ASO/siRNA体外细胞活性筛选实验，稳定性/免疫原性/持续性测试和脱靶预测，体内动物实验的初步药效药代毒理研究等。 公司积极布局核酸药物递送系统配方和组织、细胞特异性配体提供了可能。公司正在基于已有基础，公司开发了多种核酸递送系统，如 GalNAc，C16等，具有自主知识产权，用于潜在的肝靶向及肝外系统靶向等。报告期内成都先导基于 C16和其他未公开靶点的递送分子已开展商业化项目并获得相应收入。 此外，公司控股子公司先东制药可提供商业化符合 GMP条件的小核酸原料药 CDMO服务，主要满足临床Ⅰ期至Ⅲ期的百克级需求以及商业早期的百克至公斤级需求，并可根据产品研发进度适时建立几十公斤级规模的生产线。报告期内，先东制药已经完整交付首个小核酸 CDMO商业项目。 （4）靶向蛋白降解平台相关技术（TPD） 成都先导的蛋白降解平台聚焦 E3泛素连接酶和目标降解蛋白（POI）的表达与结构生物学研究、E3和 POI配体的发现和验证、蛋白降解剂的优化，通过不断增长的 Linker优化经验（目前在库的 Linker超过 250个）和体外、体内降解活性以及功能评价，结合药代动力、药效和初步毒理平台，正在进行蛋白降解剂从靶点和全新配体发现到临床候选化合物的整体研发和合作。 成都先导的蛋白降解平台的亮点在于通过 DEL技术实现新颖 E3泛素连接酶配体的开发和应用探索。目前进入临床研究或是临床前研究的蛋白降解分子招募的 E3连接酶主要是 CRBN和VHL，但行业内对新 E3连接酶的探索兴趣不断增加。人体内有 600多种 E3连接酶，其多数降解功能未知，为了探索并能够提供新的降解分子，截至报告期末，成都先导已经累计完成了超过 50种新颖 E3泛素连接酶，构建了超过 100个相关蛋白质构建体，用于基于体外方法进行蛋白降解剂的发现和验证。通过 DEL技术，成都先导为多家客户提供了可以被验证的 E3泛素链接酶配体，客户进行自行或者与成都先导合作进行 E3泛素连接酶配体的降解剂开发。这些新颖的配体在开发过程中，被发现其既可以做为 E3配体通过 PROTAC形式进行 POI的降解，也可以单分子实现蛋白的降解，开辟与已知 CRBN、VHL泛素连接酶和配体完全不同的生物效应和应用。公司自主开发基于这些新颖 E3连接酶的配体，以工具化合物的形式，与合作伙伴展开了合作，不揭露化合物结构，尤其是一些没有报道过任何结合分子的 E3，比如基于 DEL筛选的 TRIM21配体、BIRC7配体的 PROTAC开发上，产生已知 E3配体无法实现的蛋白降解。 报告期内，TPD板块不仅与合作伙伴共同启动了全新的基于 PROTAC的项目合作和研发，并且成功新增了基于分子胶（Molecular Glue）技术的筛选项目，进一步扩展了其药物筛选技术的应用范围。 （5）药物优化平台其他关键技术及研发能力 在 DEL、FBDD/SBDD、STO、TPD四大核心技术形成的药物发现平台基础上，公司搭建了一站式从靶基因到新药临床试验申请阶段的药物优化体系，覆盖范围包括重组蛋白表达纯化、结构生物学、计算化学与药物化学、生物化学和生物物理学、细胞生物学、体内药理学、药代动力学、药学研究等多个技术环节，能够针对多种生物机制和靶点类别进行新分子的发现和后续开发，直至推进到临床前候选物阶段甚至临床试验阶段。 国家科学技术奖项获奖情况 □适用 √不适用 国家级专精特新“小巨人”企业、制造业“单项冠军”认定情况 □适用 √不适用 2. 报告期内获得的研发成果 （1）DEL新分子实体库的优化 报告期内，公司通过持续地研发投入和扩展商业合作，继续加强其核心技术平台-DNA编码化合物库的建设。 首先，根据自身积累的海量合成数据、筛选数据与化合物活性数据，公司充分发挥已有的设计与合成优势，对万亿级库不断进行分子成药属性与化学合成质量的迭代与提升。公司的 DEL库分子数量已超过 1.2万亿。同时，公司通过系统化的库分子设计，增加合成分子骨架的种类超过6,000种，基本涵盖了所有当前已获批上市的小分子药物的核心骨架，以及临床在研小分子项目的大多数优势骨架，合成砌块接近 40,000种。报告期内，公司持续开发新的适用于 DEL库的化学合成反应和途径，截至报告期末，已经升级到 170余种化学反应类型。 第二，公司紧跟药物工业新分子的发展趋势，不断扩展新分子类型。在已有小分子化合物库、大环化合物库、多肽化合物库、共价化合物库、蛋白降解化合物库、分子片段化合物库的基础上，扩展了靶向 RNA的分子库等类型并且靶点筛选上的成功应用，拓展了分子类型和可成药靶点的范围，为追踪创新药前沿研究的制药企业和生物技术公司提供独特的新分子实体。 第三，公司实现了从给定活性分子结构出发，采用 DEL技术实现了分子的定向优化，以较短的时间设计、合成和探索了给定分子的邻近化学空间，提升了分子的活性或成药性属性。 TM TM 第四，OpenDEL 的新升级。OpenDEL 是公司在 2015年开始推出的一种自助筛选服务产TM 品，经过不断的更新，2023年全新升级的 OpenDEL 所含分子结构具有更好的多样性和类药性。 TM TM OpenDEL 与公司传统 DEL大库相比，建库的基本技术一样。但是 OpenDEL 库的内容，库的个数以及每个库包含的分子结构类型和数量不一样（成都先导的传统 DEL大库有 1.2万亿分子数TM 量，OpenDEL 分子数量目前大概含 30亿）。再次，库的使用商业条款也不一样，比如，成都先TM 导传统 DEL大库，对靶点和筛选出的分子结构是排他性使用，而 OpenDEL 对靶点和分子结构TM 都是开放及非排他。通过 OpenDEL ，用户可以在自主完成筛选实验后经过测序、数据分析、苗TM（未完）  |