[中报]盟科药业(688373):上海盟科药业股份有限公司2025年半年度报告
原标题:盟科药业:上海盟科药业股份有限公司2025年半年度报告 一、本公司董事会及除赵雅超女士外的董事、监事、高级管理人员保证本公告内容不存在任何虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对其内容的真实性、准确性和完整性承担个别及连带责任。赵雅超女士董事无法保证本报告内容的真实性、准确性和完整性，理由是：认为公司提供的信息不足，请投资者特别关注。 公司第二届董事会第十八次会议通知和相关材料于2025年8月9日以电子邮件方式送达全体董事,会议于2025年8月19日以现场结合通讯方式在公司会议室召开,会议由董事长ZHENGYUYUAN(袁征宇)主持，全体董事出席会议，董事赵雅超女士会后通过邮件形式提供其表决材料，并以“信息不足”为由对公司《2025年半年度报告及摘要》表达弃权意见。 本次会议的召集和召开程序符合《中华人民共和国公司法》和《上海盟科药业股份有限公司章程》的有关规定。 二、重大风险提示 公司已在本报告中详细阐述在经营过程中可能面临的各种风险因素，具体请查阅本报告“第三节管理层讨论与分析”之“四、风险因素”，公司请投资者特别关注如下风险：2025年度上半年，公司尚未盈利且存在累计未弥补亏损，主要原因是公司自设立以来即从事药物研发活动，该类项目研发周期长、资金投入大。公司持续投入大量研发费用导致公司累计未弥补亏损不断增加。因此，公司未来一定期间无法盈利或无法进行利润分配，对股东的投资收益造成一定程度的不利影响。报告期内，公司的主营业务、核心竞争力未发生重大不利变化。 三、公司全体董事出席董事会会议。 四、本半年度报告未经审计。 五、公司负责人ZHENGYUYUAN（袁征宇）、主管会计工作负责人李峙乐及会计机构负责人（会计主管人员）郭萃声明：保证半年度报告中财务报告的真实、准确、完整。 六、董事会决议通过的本报告期利润分配预案或公积金转增股本预案公司报告期内无半年度利润分配预案或公积金转增股本预案。 七、是否存在公司治理特殊安排等重要事项 □适用√不适用 八、前瞻性陈述的风险声明 √适用□不适用 本报告中所涉及的未来计划、发展战略等前瞻性陈述不构成公司对投资者的实质承诺，敬请投资者注意投资风险。 九、是否存在被控股股东及其他关联方非经营性占用资金情况 否 十、是否存在违反规定决策程序对外提供担保的情况 否 十一、是否存在半数以上董事无法保证公司所披露半年度报告的真实性、准确性和完整性否 十二、其他 □适用√不适用 目录 第一节 释义..........................................................................................................................................5 第二节 公司简介和主要财务指标......................................................................................................7 第三节 管理层讨论与分析................................................................................................................11 第四节 公司治理、环境和社会........................................................................................................53 第五节 重要事项................................................................................................................................56 第六节 股份变动及股东情况............................................................................................................79 第七节 债券相关情况........................................................................................................................84 第八节 财务报告................................................................................................................................85
在本报告书中，除非文义另有所指，下列词语具有如下含义：
一、公司基本情况
(一)公司股票简况 √适用□不适用
□适用√不适用 五、其他有关资料 □适用√不适用 六、公司主要会计数据和财务指标 (一)主要会计数据 单位：元 币种：人民币
√适用□不适用 1.本报告期内，公司营业收入6,696.98万元，同比上涨10.26%，主要系公司自研产品康替唑胺片的销量增长所致； 2.本报告期内，公司利润总额-13,855.87万元，归属于上市公司股东的净利润-13,867.45万元，归属于上市公司股东的扣除非经常性损益的净利润-14,335.83万元，亏损幅度较上年同期收窄，主要系销售费用及研发投入减少导致； 3.本报告期内，经营活动产生的现金流量净支出12,070.47万元，较上年同期减少10,831.92万元，主要系公司临床费用支出、生产原料及加工采购、销售推广费用等费用支出减少所致；4.本报告期内，公司基本每股收益-0.21元/股、稀释每股收益-0.21元/股、扣除非经常性损益后的基本每股收益-0.22元/股，每股亏损较上年同期收窄，主要系销售费用及研发投入减少进而净亏损收窄导致； 5.本报告期内，公司研发投入占营业收入比例173.83%，同比减少99.75个百分点，主要系公司在确保不影响临床进度的前提下严格控制各项研发费用支出，因此较上年同期大幅下降；6.本报告期的加权平均净资产收益率为-36.86%，扣除非经常性损益后的加权平均净资产收益率为-38.11%，均较上年同期变动较大，主要系公司为推进各项业务，净亏损仍处于较高水平，使得净资产进一步下降所致。 七、境内外会计准则下会计数据差异 □适用√不适用 八、非经常性损益项目和金额 √适用□不适用 单位:元 币种:人民币
九、存在股权激励、员工持股计划的公司可选择披露扣除股份支付影响后的净利润√适用□不适用 单位：元 币种：人民币
□适用√不适用 第三节 管理层讨论与分析 一、报告期内公司所属行业及主营业务情况说明 （一）主要业务、主要产品或服务情况 公司是一家以小分子化药研发为核心，以治疗感染性疾病为重点领域，拥有全球自主知识产权和国际竞争力的创新药企业，致力于发现、开发和商业化未满足临床需求的创新药物。 1、 MRX-1康替唑胺片 公司首个商业化产品康替唑胺片是公司自主设计和开发的新一代噁唑烷酮类抗菌药，可用于治疗复杂性皮肤和软组织感染等。截至报告期末，康替唑胺片已覆盖全国580家医院，实现正式准入及批量临采医院180家。报告期内实现营业收入人民币6,696.98万元，同比增长10.26%。 2024年，公司推出全新包装规格的单盒12片装康替唑胺片，为患者提供更灵活的用药选择。 并且，新包装规格产品已开始探索代理销售模式，旨在借力外部资源和代理商市场触达优势，快速开拓更多区域市场。 报告期内，康替唑胺上市后研究者发起的在研医学研究项目共11项，覆盖耐药结核、脓肿分枝杆菌肺部感染、急性胰腺炎并发革兰阳性菌感染等多个领域，具体如下：
2、 MRX-4 MRX-4为康替唑胺片的水溶性前药，在体内转化为康替唑胺发挥疗效，极大拓展了使用场景。 依据国家卫生健康委2015年颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》，静脉给药可迅速达到高药物浓度，对于感染严重、病情进展迅速需给予紧急治疗的患者，如重症肺炎、感染性心内膜炎、血流感染患者等，临床使用抗菌药时需首选静脉给药。《抗菌药物临床应用指导原则》同时亦指出，对于接受注射用药的感染患者经初始注射治疗病情好转并能口服时，应及早转为口服给药。注射用MRX-4/康替唑胺片给药为静脉序贯口服给药，符合临床应用所需。 截至报告期末，注射用MRX-4序贯康替唑胺片治疗糖尿病足感染的国际多中心Ⅲ期临床试验已获准在中国及海外超20个国家开展，共入组465例患者。 基于康替唑胺片已在中国获批复杂性皮肤和软组织感染适应症，为了更快推进注射用MRX-4在中国获批上市，公司开展了以利奈唑胺静脉输注转口服给药为对照，评估静脉输注MRX-4转口服康替唑胺片治疗复杂性皮肤和软组织感染成人患者的有效性和安全性的多中心、随机、双盲双模拟Ⅲ期临床试验，已于2024年完成末例受试者最终访视及该临床试验的研究总结报告。截至报告期末，用于治疗复杂性皮肤和软组织感染的注射用MRX-4已获得NDA受理。 考虑到目前已完成的两项III期临床试验适应症均为复杂性皮肤及软组织感染，为了拓宽康替唑胺与注射用MRX-4在国内的市场，公司开展了以利奈唑胺静脉输注转口服给药为对照，评估静脉输注MRX-4转口服康替唑胺治疗中国成人耐药革兰阳性菌感染的有效性和安全性的多中心、随机、双盲双模拟III期临床试验，截至报告期末，共计1家中心已启动。 3、 MRX-8 MRX-8是一种注射用多黏菌素类抗菌药，主要用于治疗多重耐药的革兰阴性菌感染。这类细菌在全球范围内导致的感染日益成为公共卫生的重大挑战，包括知名的超级细菌，如碳青霉烯酶产生的肠杆菌科细菌。对于这些细菌，传统的多黏菌素类药物由于可导致多发的肾毒性和神经毒性，临床使用受限。MRX-8作为一种新型的多黏菌素类阳离子多肽药物，经过精心的结构设计，在保持或改善治疗效果的同时，有望降低多黏菌素抗菌药的肾毒性和神经毒性的风险。 MRX-8已于2022年完成美国Ⅰ期临床试验，并已于2024年顺利完成中国Ⅰ期临床试验。临床研究结果表明，MRX-8在人体内的药物暴露量随剂量增加成比例增加。基于临床前药代动力学/药效学（PK/PD）研究结果，在预计的2.5mg/kg，一天一次给药的临床给药剂量下，MRX-8在人体内的暴露量可望对大肠杆菌、绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌等引起的感染达到理想的疗效。 除全身给药的方式外，公司还计划探索开发MRX-8吸入剂型，发掘其针对性治疗慢性肺部感染的临床和商业价值。 4、 MRX-5 MRX-5是新型的苯并硼唑类抗生素，用于非结核分枝杆菌导致的感染。目前NTM感染的治疗方案主要采用多种抗生素的多药联合治疗，需要12至24个月的抗生素治疗，多次每天服药，传统药物存在普遍的药物耐药、疗效不佳、不良反应多等问题。特别针对MAB感染的患者，更是由于感染的顽固性及目前药物对MAB感染的抑菌效果有限，临床治疗中还没有标准有效的治疗手段。因此，开发具有更高效率、更少不良事件和更好患者依从性的新型抗生素迫在眉睫。 MRX-5属于新型抗耐药NTM感染新药，对大多数常见的NTM致病菌都具有良好的抗菌活性，且在动物试验中显示出良好的安全性。同时，药物相互作用少、不易耐药、可口服的特点也适合用于慢性感染的治疗。MRX-5有望为NTM病患者提供一种全新的治疗选择。MRX-5已获得FDA授予孤儿药资格认定。 MRX-5澳大利亚I期临床试验是该药物首次应用于人体的I期临床试验，在澳大利亚NucleusNetwork研究中心开展，旨在评估健康成人受试者单次和多次口服MRX-5片剂的安全性、耐受性和药代动力学特征，以及探索食物效应。本试验于2024年顺利完成并达到预期目标，研究结果表明，MRX-5在健康成人群体中显现出良好的安全性和耐受性。此外，食物影响研究结果显示食物不影响体内活性成分的暴露情况。为评估MRX-5在中国健康受试者中的安全性、耐受性和药动学特性，公司开展了MRX-5于国内的I期临床试验。截至报告期末，MRX-5中国I期临床试验已经入组19例健康受试者。 5、公司其他产品 除上述四款已进入临床阶段或商业化阶段的核心产品外，公司还有多项处于临床前阶段的抗感染新药，以及针对肿瘤和肾病的新药。其他药物偶联技术是公司的重点研发方向，主要包括抗体药物偶联物和多肽药偶联物两大类。 公司的ADC管线专注于为难治性实体肿瘤患者开发更安全有效的治疗药物。项目基于公司自主研发的全新喜树碱毒素，在提高其抗肿瘤活性的同时，通过调节毒素体内药代动力学性质，实现降低ADC药物毒性的目的。同时，结合公司自主研发的全新抗肿瘤抗体，开发下一代的ADC候选药物。目前首个ADC候选药物已完成药性评价，进入临床前开发阶段。 公司利用新的多肽药物偶联技术，自主设计开发了肾脏靶向新药MRX-15和MRX-17，分别针对肾癌和肾炎。公司自主设计的肾病靶向开发平台对已上市肾癌和肾炎治疗药物进行结构改造，通过可降解链与具有肾靶向的功能团结合，使药物选择性富集至肾脏，并在肾脏的生理环境下解离释放出活性药物，进而发挥治疗作用。通过这种设计，肾癌和肾炎治疗药物可靶向分布至肾脏，减少全身暴露，达到降低全身毒副作用的目标，并且可提高活性药物在肾脏的局部暴露量，增强疗效。因此，该特异性肾病靶向治疗手段有望为肾病患者提供一种高效低毒的用药选择。 （二）主要经营模式 公司拥有独立完整的研发、采购体系，并已组建了商业化团队。公司主要经营模式如下：1、研发模式 公司的新药研发工作采用以内部研发为驱动、以外包服务为保障的模式。目前公司的研发部门已经覆盖了新药研发的全流程，包括药物发现、临床前研究及临床试验申请、临床研究、新药上市申请、上市后研究等阶段。公司核心在研产品均为自主研发获得，出于资源调配、监管要求等因素考虑，在具体实施时，公司进行体系化的CRO分类管理，将不同阶段的非核心技术研究工作外包给不同的第三方CRO服务公司，包括药物发现阶段的部分化合物合成工作，临床前研究阶段的药理（药效及安全药理）、药代及毒理试验，临床试验阶段的CRO、生物样本检测、数据管理、统计分析及SMO服务等。对于药品的试制和生产，公司目前采用了MAH模式，委托拥有GMP生产资质的生产商合作完成新药的处方/工艺研究、样品试制（包括临床样品生产）、工艺验证和商业化生产等。 2、采购模式 公司采购内容主要为临床前试验服务、临床试验服务等。公司建立了完善的供应商评估和准入制度，并建有合格供应商清单，确保公司采购服务的质量符合公司要求。在进行采购时，由公司申购部门申请人填写《采购申请单》，经部门经理、分管领导等负责人签字后实施采购，公司原则上采取招标、询比价等方式对多家供应商进行比较，在综合考虑服务/产品质量、报价、服务方案等因素后，公司选择合适的供应商进行采购。公司委托外包服务机构进行服务时，均会签署相应的服务协议及保密协议，约定研发外包机构在临床前和临床试验研究服务过程中形成的所有数据、信息、成果、资料等所有权和知识产权，以及在临床试验过程中获取的相关数据、资料均属于公司所有，研发外包机构不拥有与该在研药品及其研究结果相关的任何权利。若研发外包机构在学术会议或刊物上交流临床研究成果，需事先获得公司的书面同意。 3、生产模式 公司采用MAH模式委托有资质的原料药和制剂企业进行生产。根据《中华人民共和国药品管理法》等相关法律法规的规定，公司作为康替唑胺片原料药和制剂的上市许可持有人，委托第三方进行原料药和制剂的生产，并与其签订合作（委托）协议。受托生产方进行康替唑胺片原料药和制剂的技术转移、临床试验样品生产、工艺验证、接受注册生产现场核查及相关技术服务，并向公司提供商业化生产服务。 4、销售模式 公司在国内组建了一支近百人的自营商业化团队，该团队涵盖多个职能部门，包括学术推广、市场、医学、商务、运营效率、政府事务等。此外，公司在多个区域推行了CSO（合同销售组织）模式，这一商业化模式有效结合了自营销售团队与外部CSO的优势。一方面，借助外部CSO丰富的销售经验和广泛的市场网络，迅速提升了市场渗透率，并更加高效地传递产品价值；另一方面，通过持续的实践和总结，公司已经建立了一套适用于高端抗生素临床教育与推广的可复制系统，并成功将其应用于外部CSO团队。这不仅加速了医院准入进程，还显著提升了产品在更广泛市场中的品牌影响力。 （三）所处行业情况 1、公司的发展阶段、基本特点、主要技术门槛 （1）公司所处行业前景、行业特点 ①抗菌药概览 致病微生物如细菌、病毒、寄生虫或真菌可引起感染性疾病，严重威胁人们的生命健康。中国工程院院士、全国人大常委会委员丛斌在生物安全方面也强调致病性病原体对人类的攻击需要引起重视，除此之外，他还强调需要关注微生物的耐药情况，滥用抗菌药物导致耐药菌的菌种迅速增长，对人类健康造成严重的威胁。因此，关注病原体的致病机制和微生物耐药情况，快速控制相关危害的发生发展，成为医药行业的重点研究领域之一。 ②全球耐药情况 抗菌药物的发现、生产和使用是人类医学史上巨大的进步，挽救了大量的患者。自青霉素在1928年被发现以来，历史上曾有3次诺贝尔医学或生理学奖颁给了发现抗菌药的科学家。除临床使用外，1950年，FDA还首次批准抗菌药物可作为饲料添加剂，抗菌药物因此被全面推广应用于动物养殖业，在预防和治疗动物传染性疾病、促进动物生长及提高饲料转化率等方面发挥了重要作用。大约在20世纪40年代第一代青霉素开始使用之时，就出现了细菌对其的耐药性，抗菌药物的耐药性问题才慢慢受到重视。 抗菌药物耐药性是微生物的一种自然进化过程，但是在迄今的70年间，由于抗菌药物在医疗及养殖领域的大量使用，甚至滥用，例如高达50%的抗菌药物处方给无需使用抗菌药物的患者或者抗菌药物治疗无效的患者，导致抗菌药耐药性的不断发展，在人类致病菌、动物致病菌、动物药性，构成了严重的公共卫生威胁。抗菌药物耐药性如今变成了全球性的问题。抗菌药物耐药菌以多种形式跨越国际边界，在各大洲之间进行传播，世界卫生组织领导人将耐药性微生物描述为“噩梦细菌”，它们对世界各国人民造成“灾难性的威胁”。 随着细菌对抗菌药产生耐药性的问题越发严重，WHO指出，抗菌药物耐药性是对目前全球卫生、食品安全和发展的最大威胁之一。据估计，到2030年，对常用抗菌药的耐药率在某些国家可能超过40-60%，如不采取行动，到2050年抗菌药耐药性将在全球范围内造成1000万人死亡，甚至超过癌症在2050年造成820万的死亡人数。与此同时，对全球经济也会造成巨大的影响，抗菌药耐药性将在2050年造成全球2%-3.5%的GDP下降，将损失高达100万亿美元，相当于损失了大约一年的全球总产量，给人类造成了巨大的损失和痛苦。因此，2015年5月第六十八届世界卫生大会通过了一份全球行动计划，该计划的目标是控制及优化抗菌药物的使用，同时增加对新药、诊断工具、疫苗和其他干预措施的投资，研发新型有效抗菌药物来对抗全球耐药性问题的重要性不言而喻。 ③抗感染药物分析 全身用抗感染药物是指具有杀灭或抑制各种病原微生物的作用，通过口服、肌肉注射、静脉注射等方式全身应用的各种药物。抗感染药物是基础性用药，在细菌感染、真菌感染、病毒感染等各类感染性病症以及其他疾病带来的感染性并发症治疗中均有广泛的应用。抗感染药物包括抗细菌药物、抗病毒药物、抗真菌药物等。 细菌感染对人类健康有着很严重的影响。疾病可以发生在身体的任何部位，也可以由机体本身或机体对其存在的反应引起。细菌通过空气、水、食物等传播给人类。细菌感染的主要传播方式有接触、空气传播、液滴传播、载体传播等。抗细菌药物为最大的抗感染药物类别，依据其化学结构及抑菌机理的不同，抗细菌药物可分为β-内酰胺类、四环素类、喹诺酮类、酰胺醇（氯霉素）类、氨基糖苷类、大环内酯类、糖肽类、噁唑烷酮类等大类。 真菌感染严重威胁人类的生命安全。真菌病可分为浅表性真菌病、皮肤真菌病与系统性真菌病三大类，其中最严重的真菌病为深部系统性真菌感染。常用的抗真菌药物包括氮唑类、多烯类以及棘白菌素等。 病毒性疾病是人类健康的另一个主要杀手。常见的肝炎、流感、艾滋病、新型冠状病毒肺炎都是由病毒引起的传染性疾病，抗病毒药物在治疗病毒感染起到了非常重要的作用。抗病毒药物通过直接抑制或杀灭病毒、干扰病毒吸附、阻止病毒穿入细胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒等实现抗病毒感染。 其他类型的病原体，如衣原体、支原体、蠕虫或立克次体等，这些病原体也会引发感染。 ④抗菌药物分析 现有的抗菌药物在治疗各类严重的细菌感染性疾病方面已经取得了较好的临床疗效，一定程度上减少了各种严重细菌感染性传染病引发的死亡事件，从而引发了企业投入研发抗菌药物以及临床大规模使用抗菌药物的现状。现有的抗菌药物在作用机制上主要分为四种：蛋白质合成抑制剂、细胞壁合成抑制剂、核酸合成抑制剂和干扰细胞膜通透性。 抗菌药物在作用机制上的分类 数据来源：文献研究，弗若斯特沙利文 除了按照抗菌作用机制分类外，还可以按照抗菌药物的化学结构和性质来分类。根据抗菌药物的化学结构和化学性质，可以分为以下几个大类：β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、多黏菌素类、噁唑烷酮类、糖肽类、四环素类、氯霉素类、磺胺类、喹诺酮类等。β-内酰胺类又可以细分为青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类、碳青霉烯类等。β-内酰胺抗菌药抗菌机制之一是可与细胞膜上的青霉素结合蛋白（penicillin-bindingproteins，PBPs）共价结合，该蛋白质是青霉素作用的主要靶点，当PBPs与青霉素结合后，抑制转肽酶活性，使细菌的细胞壁形成受阻，细菌一旦失去细胞壁的保护作用，在相对低渗环境中会变形、裂解而死亡；β-内酰胺抗菌药抗菌机制之二是增加细菌细胞壁自溶酶活性，产生自溶或胞壁质水解。多黏菌素类药物呈两极性，亲水端与细胞膜蛋白质部分结合，亲脂端与细胞膜内磷脂结合，导致细菌胞膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。氨基糖苷类、四环素类、噁唑烷酮类、大环内酯类等抗菌药是通过抑制细菌蛋白质的合成起到杀菌的作用，四环素类和氨基糖苷类通过对30S核糖体亚基抑制起到作用，噁唑烷酮类、大环内酯类等通过对50S核糖体亚基抑制起到作用。喹诺酮类、利福平以及磺胺类抗菌药物则是通过抑制核酸合成达到抗菌作用。 抗细菌药物介绍 数据来源：文献研究，弗若斯特沙利文 虽然现在已有多类抗菌药物可用于治疗细菌感染性疾病，但细菌对抗菌药耐药性的进化及交叉耐药性的产生逐渐成为严重威胁人类健康的问题。由于抗菌药作用机理的不同，细菌对不同抗菌药产生的耐药情况也不同。现有的细菌耐药的主要机制包括钝化酶的产生、抗菌药靶位点的改变、代谢途径改变以及膜通透性改变和膜外排泵作用等。 i.β-内酰胺类 临床检测出的革兰阴性菌及少数革兰阳性菌的耐药菌种，约80%与β-内酰胺酶的产生有关。 β-内酰胺酶是β-内酰胺类抗菌药最常见的耐药因素。细菌通过表达β-内酰胺酶消减了β-内酰胺类抗菌药的杀菌作用，从而对此类抗菌药物产生耐药性。β-内酰胺酶分为青霉素酶、超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC酶）、金属β-内酰胺酶和碳青霉烯酶等。青霉素酶可以水解青霉素中的酰胺环，使其失去抗菌活性，ESBLs和AmpC酶主要水解青霉素类和头孢菌素类抗菌药，碳青霉烯酶能够水解碳青霉烯类抗菌药。细菌对部分β-内酰胺类抗菌药已产生了极高的耐药率。例如葡萄球菌对青霉素的耐药率超过90%，阴沟肠杆菌对头孢唑啉的耐药率达100％。 ii.喹诺酮类 喹诺酮类抗菌药的耐药机制主要通过抑制DNA解旋酶和拓扑异构酶，从而干扰细菌DNA复制和转录的过程，包括基因突变和质粒介导的耐药基因的获得。基因突变可能会改变喹诺酮类药物与喹诺酮抗性决定区的结合，从而降低细菌对喹诺酮类药物的敏感性。此外，质粒介导的耐药机制包括编码DNA保护蛋白以减少喹诺酮的作用、产生乙酰转移酶以修饰药物结构，以及增强主动外排泵蛋白的表达以降低药物在细胞内的积累。根据《合理应用喹诺酮类抗菌药物治疗下呼吸道感染专家共识》：20世纪90年代初，环丙沙星刚刚在国内上市时，我国大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率只有3％左右，到21世纪初，我国大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率已高达50％，个别地区甚至超过了70％。 iii.氨基糖苷类 氨基糖苷类抗菌药对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的疾病都有很好的疗效。在国内，引起氨基糖苷类耐药的主要机制是修饰酶对抗菌药的修饰作用，与β-内酰胺类耐药机制类似。少量氨基糖苷类耐药性由质粒介导。外源性16SrRNA甲基化酶通过甲基化细菌16SrRNA中A位点的特定核苷酸，使氨基糖苷类药物不能与之结合，从而产生耐药。肠球菌对高浓度庆大霉素的耐药率已经达到40%左右。 iv.大环内酯类 细菌产生大环内酯类抗菌药的耐药性主要通过靶位改变和产生灭活酶来实现的。靶位改变：在大环内酯抗菌药的诱导下，位于染色体或质粒上的甲基化酶结构基因能被活化并形成甲基化酶，使细菌核糖体50S亚基上的23S核糖体RNA的腺嘌呤甲基化成为另一种腺嘌呤，在一定程度上降低50S亚基和药物之间的亲和力，因此产生耐药；产生灭活酶：细菌产生灭活酶主要包括糖苷酶、酯酶及磷酸化酶。肠杆菌科细菌能产生大环内酯2'-磷酰转移酶及红霉素酯酶，破坏14元环（如红霉素、罗红霉素、克拉霉素等）大环内酯类抗菌药的内酯环，但不能破坏16元环（如螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素等）大环内酯类抗菌药的结构。肠球菌对红霉素的耐药率已经高达80%左右，MRSA和MRCNS对红霉素的耐药率分别高达80%和90%。 v.四环素类 四环素与细菌的核糖体结合，从而干扰细菌蛋白质的翻译来发挥抗菌药的作用，其外排泵蛋白和降解酶的出现使得细菌对四环素类抗菌药产生耐药性。且四环素耐药基因通过质粒传播，因而分布非常广泛。四环素耐药基因又可以分为四环素外排基因、核糖体保护蛋白基因和使四环素失去活性的氧化还原酶基因。其中前两种机制为主要因素。目前，细菌对新型四环素类药物（如替加环素）的耐药率较低，替加环素是通过在米诺环素的第9位分子上添加叔丁基甘氨酰胺基团而衍生出的新型抗菌药物，能够克服主动外排和核糖体保护这两种主要的耐药机制。MRSA、VRE和MRCNS等多重耐药菌对替加环素的耐药率依旧接近0%，克雷伯菌、肠杆菌等革兰阴性菌对替加环素的耐药率低于5%。 vi.多黏菌素类 多黏菌素类药物多用于多重耐药性革兰阴性菌引起的重症感染，它的作用机理主要有以下几个方面：1）通过其分子中的聚阳离子环与革兰阴性杆菌细胞膜上的磷酸基结合，致细胞膜通透性增加，细胞内的嘌呤、嘧啶等小分子物质外漏，细菌膨胀、溶解死亡；2）多黏菌素类药物还可经囊泡接触途径，使细胞内外膜之间的成分交叉，引起渗透不平衡，导致细菌膨胀、溶解；3）多黏菌素类药物通过氧化应激反应导致羟自由基的积累，破坏细菌的DNA；4）多黏菌素类药物还具有中和内毒素作用。尽管多黏菌素体外对大多数革兰阴性细菌具有显著的抗菌活性，但临床上分离的病原菌对多黏菌素开始出现耐药率，可能的原因是全世界范围内多黏菌素的广泛使用及不合理应用。近年来发现由质粒介导的耐药基因mcr-1可导致低水平的黏菌素耐药。克雷伯菌、肠杆菌属细菌、肠杆菌目细菌对黏菌素的耐药率约为4-5%，不动杆菌属和铜绿假单胞菌对黏菌素的耐药率低于0.5%。 vii.噁唑烷酮类 噁唑烷酮类抗菌药是一类独特的全合成抗微生物制剂。由于它们不是天然产物，因此在革兰阳性菌中不存在天然的特异性抗性基因。噁唑烷酮类药物是细菌核糖体-体细胞蛋白合成的抑制剂，但与其他靶向核糖体的抗微生物药物不同，噁唑烷酮阻止细菌核糖体组装的第一步。它们通过将50S核糖体亚基与30S亚基界面附近的区域结合，阻止70S启动子（包括tRNA、mRNA和两个核糖体亚基）的形成，从而阻止RNA聚合酶被激活，转录无法进行，于是细菌蛋白质合成受到抑制。没有其他已知的抗菌剂抑制这一过程；因此，不存在交叉耐药性。同时，由于噁唑烷酮类药物并不直接抑制细菌肽链的形成，其靶点并不占用引起金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和其他生物耐药的特异性位点（核糖体50S亚基23S核糖体第五结构域），因此对多重耐药革兰阳性菌都具有很好的活性。如肠球菌对利奈唑胺的耐药率仅有3%左右，MRSA和MRCNS对利奈唑胺的耐药率均接近0%。 （2）康替唑胺片及MRX-4细分市场——多重耐药革兰阳性菌抗菌药市场①市场概览 革兰阳性菌的多重耐药性（Multi-drugresistant，MDR）问题日益严重，寻找对革兰阳性菌的有效治疗药物是当今抗感染药物研究的热点之一。主要的MDR细菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌和甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌。 金黄色葡萄球菌（Staphylococcusaureus）是临床上重要的致病性革兰阳性菌，可引起心内膜炎、脑膜炎、脓毒血症等重症感染，也可导致创面、呼吸道及尿路等常见感染。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是（Methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA）对某些用于治疗金黄色葡萄球菌感染的抗菌药已产生抗药性的金黄色葡萄球菌。MRSA感染的流行是一个严重的临床医学及公携带mecA基因在MRSA耐药中起决定性作用，它编码的PBP2a与β-内酰胺类抗菌药的亲和力极低，使抗菌药不能阻碍细胞壁肽聚糖层的合成；二是 MRSA可以产生大量的β-内酰胺酶能够水解β-内酰胺类抗菌药。2）万古霉素耐药机制：通过质粒转移获得vanA基因簇，细胞壁增厚、肽聚糖交联减少，PBP2产量增加、PBP4含量降低等，阻碍万古霉素与肽聚糖前体上的靶位结合，从而对万古霉素产生耐药。(3）多重耐药机制：多种外源性耐药基因插入葡萄球菌基因组，形成葡萄球菌盒式染色体（Staphylococcallcassettechromosomemec，SCCmec），由于其携带mecA基因且mecA基因与其他耐药基因紧密相邻，形成基因连锁，使MRSA容易出现多重耐药。 肠球菌（Enterococcus）为革兰阳性菌，广泛分布在自然界，常栖居人、动物的肠道和女性泌尿生殖系统，是人类的正常菌群之一，在分离的肠球菌菌种分布中，粪肠球菌占绝大多数，其次为屎肠球菌。近年来，由于抗菌药的广泛应用，使原本就对β-内酰胺类、氨基糖苷类抗菌药具有抗药性的肠球菌耐药性进一步扩大，逐渐形成了多重耐药菌。耐万古霉素肠球菌（Vancomycin-resistantEnterococci，VRE）是指肠球菌在使用糖肽类抗菌药物（万古霉素）治疗过程中，其新陈代谢和结构发生改变，使细菌对糖肽类（万古霉素）抗菌药敏感性下降，甚至出现敏感性完全失的菌种。VRE的耐药机制是通过合成低亲和力的粘肽前体，使细菌的粘肽链末端成分发生改变，改变了万古霉素的作用位点，消除了万古霉素结合的靶位，导致VRE的产生。 凝固酶阴性葡萄球菌首先在1880年被鉴定出来，最初命名为白色葡萄球菌，该菌属因不产生凝固酶而得名。该病原体一般存在于健康人群的皮肤和黏膜上，然而近年来CNS感染逐年增高且越来越多的被认为可以导致严重的临床感染。MRCNS是对某些用于治疗CNS感染的抗菌药已产生抗药性的CNS。MRCNS的耐药机制与MRSA相似，对β-内酰胺类耐药是通过产生β-内酰胺酶水解该类抗菌药，且MRCNS中出现了PBP2a，使抗菌药不能阻碍细胞壁肽聚糖层的合成。MRCNS对万古霉素具有异质性耐药，体现了MRCNS对万古霉素耐药的前奏。同时，研究发现MRCNS多重耐药的机理与mec基因结构相关。 ②市场规模和增长前景 i.中国市场 细菌耐药已经成为全球面临的严重公共卫生挑战，我国临床细菌耐药状况也十分严峻，各种常见多重耐药菌的检出率都较高。2005年，国家卫生委建立了CARSS，以监测医院中细菌的耐药性。目前，全国细菌耐药监测网成员单位已发展至覆盖全国31个省、直辖市和自治区的1,412所医疗机构，为政府及时掌握全国抗菌药物临床应用和细菌耐药形势，研究制定相关抗菌药物临床应用管理政策提供了科学依据。 从近几年CARSS多重耐药菌的检出率来看，活跃在临床上的MDR菌检出率并无太大变化，MRSA在金黄色葡萄球菌中的比率、VRE分别在粪肠球菌和屎肠球菌中的比率以及MRCNS在CNS中的比率基本稳定。尽管MRSA的检出率已得到控制，但近年来仍保持在30％左右。VRE近年来才开始在中国进行检测，近年来检出率约为1%，CNS的检出率较高，一直高于70%。 虽然多重耐药菌的检出率保持在稳定的水平，但我国临床细菌耐药的状况依旧十分严峻。例如我国临床分离的MRSA菌株表现出耐药谱广、耐药率高的特点，除对β-内酰胺类药物外，对大环内酯类、林可酰胺类等药物的耐药率均在50%以上，对左氧氟沙星、庆大霉素和利福平的耐药率分别达到了27.9%、15.2%和3.5%。肠球菌对高浓度氨基糖类、喹诺酮类以及青霉素类耐药较为普遍。MRCNS对大环内酯类、喹诺酮类抗菌药的耐药性均保持在60%以上的耐药率，且对克 林霉素、庆大霉素、利福平都存在耐药性。 金黄色葡萄球菌的耐药率，2017-2023数据来源：CARSS，弗若斯特沙利文 CNS的耐药率，2017-2023数据来源：CARSS，弗若斯特沙利文 肠球菌的耐药率，2017-2023中国治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物治疗天数未来继续呈增长趋势，预计 2030 年增长至3,000万天，2024年至2030年的复合年增长率为5.9%。 中国治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物的治疗天数，2018-2030E数据来源：弗若斯特沙利文 其中，已在中国上市的噁唑烷酮类药物包括利奈唑胺、特地唑胺和康替唑胺，其占中国治疗 多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物的治疗天数比例逐步增加，2024年达到44.8%，之后增速 将保持平稳，2024-2030年的年复合增长率为2.7%，预计到2030年，将增至52.6%。 中国噁唑烷酮类药物治疗天数占治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物治疗天数的比例， 2018-2030E数据来源：弗若斯特沙利文 ii.美国市场 金黄色葡萄球菌是在医疗机构和社区中传播的常见细菌。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)会因为对某些抗生素产生耐药性而导致难以治疗的葡萄球菌感染。根据CDC统计，2012年-2017年，美国医院获得性MRSA感染总体下降。2012年美国MRSA医院感染401,000例，通过有效的控制干预措施，2017年下降至323,700例。虽然MRSA感染率总体下降，但在医疗系统中对于MRSA血液感染的预防进展仍然呈现缓慢趋势。 美国MRSA医院感染病例数，2012-2017 数据来源：CDC，弗若斯特沙利文 肠球菌可能导致病人产生严重的血液感染、手术部位感染和尿路感染。约30%的医院获得性 肠球菌感染对万古霉素具有耐药性（VRE），减少了治疗选择。通过持续的感染控制和适当的抗 生素使用，2012年-2017年，美国医院获得性VRE感染呈逐年下降趋势，感染病例数由2012年 的84,800人下降至2017年的54,500人。尽管VRE感染人数持续走低，但VRE对达托霉素和利 奈唑胺的耐药性的出现为寻找治疗和控制VRE感染的新方法敲响了警钟。 美国VRE医院感染病例数，2012-2017数据来源：CDC，弗若斯特沙利文 受疫情影响，美国2020年治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物的治疗天数下降，从2021年开始治疗天数开始逐步回升，2018年至2024年的复合年增长率为-3.3%。预计2030年美国治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物的治疗天数将达到2,190万天。 美国治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物的治疗天数，2018-2030E数据来源：弗若斯特沙利文 其中，已在美国上市的噁唑烷酮类药物包括利奈唑胺和特地唑胺，美国治疗多重耐药性革兰 阳性菌感染的抗菌药物的治疗天数比例自2018年逐步增加，2024年达到22.2%，之后增速将保 持平稳，2024-2030年的年复合增长率为6.7%，预计到2030年，将增至32.6%。 美国噁唑烷酮类药物治疗天数占治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物治疗天数的比例， 2018-2030E数据来源：弗若斯特沙利文 iii.中美MRSA感染疾病负担分析 在中国，MRSA已经造成了大量的额外医疗费用、患者长时间住院以及死亡率高的疾病负担。 根据福建省2012年和2013年对956例样本的回顾性分析，比较MRSA与非MRSA感染患者在住院医疗费用和时间方面的差异。在对956例样本（250个MRSA感染者和706个对照组）使用利奈唑胺的研究中发现，MRSA感染患者的医疗费用几乎是非MRSA感染患者的7倍，原因是治疗MRSA感染需要特殊的抗菌药物。基于上述同一调查，患者住院时间也因MRSA感染而增加，MRSA感染患者的住院时间约为4周，比非MRSA感染患者的住院时间长2周。MRSA导致的死亡率方面，在一项2013-2016年惠州市回顾性分析的研究中，共调查MRSA感染病例111例。MRSA感染患者最严重的后果是死亡，死亡率可达14.4%。 在美国，MRSA感染表现出同样的趋势。它不仅造成了高死亡率，而且还大大加重了患者的的回顾性分析，和退伍军人事务部相关的医院和诊所中所有的金黄色葡萄球菌感染病例的回顾性研究，研究发现治疗MRSA感染患者的成本远高于非MRSA感染患者所花费的治疗费用，倍数高达4.4倍。基于卫生保健成本和利用项目(HCUP)对1993年至2005年13年间MRSA感染趋势的研究，MRSA感染患者的平均住院时间是其他住院患者的2倍多。从MRSA导致的死亡率方面，2004年7月至2005年12月，在参与“活跃的细菌核心监测（ABCs）”/新发感染计划网络的9个地点对MRSA进行了以人群为基础的主动监测，发现MRSA感染人群具有较高的死亡风险，死亡率达到7.4%。 多重耐药菌的出现已成为一个公共卫生问题，对医院的医疗护理，特别是对入住重症监护病房(ICU)的患者造成了负担。在美国医院，MRSA在重症监护病房(ICU)患者中的感染率高达16%，每天1,000个病人中就有21个MRSA的新增感染。在重症监护病房，广泛使用抗菌药物增加了细菌的选择性，促进了多重耐药菌的出现。除此之外，ICU患者由于自身的疾病或状况、免疫力受损以及暴露于多种侵入性设备，感染的风险增加。长期抗菌药治疗、交叉传播、长期住院和侵入性手术都是多重耐药菌感染的风险因素。在国内，ICU医院感染率比普通病房高5~10倍。主要病原菌为多重耐药菌，目前由多重耐药菌引起的感染严重影响了医疗安全和病人安全，已成为临床治疗和感染防控中的一个难题。 iv.中美VRE感染疾病负担分析 在中国，全国抗菌药物监测网络(CHINET)的数据显示，2013年至2018年，VRE感染率呈逐年下降趋势。然而，与万古霉素敏感肠球菌（VSE）相比，VRE感染造成的医疗费用和死亡率增加。研究显示，中国医院VRE感染者死亡率高达34.78%。患有基础疾病的老年患者或感染前使用过碳青霉烯类抗菌药都容易造成VRE感染。根据2015年中国一项针对68所医院381个病人的医院获得性多重耐药菌感染的研究显示，VRE感染后的医疗费用增幅在多重耐药菌中最高，高达8,741.60美元，是未感染病例（3,838.79美元）的2.28倍。 根据美国疾病防控中心发布的《2019年美国抗菌药耐药性威胁》文件显示，2017年，感染VRE的医院获得性病例达到54,500人，其中5,400例病人死亡，造成的医疗费用约5.39亿美元。 大约30%的医院获得性肠球菌感染对万古霉素具有耐药性。长期住院或重症监护病房（ICUs）、接受器官移植或癌症治疗都会增加VRE感染风险。VRE感染往往发生在较虚弱或重症的住院患者。Linden等报道，VRE肝移植患者的肠球菌感染相关死亡率为46%，明显高于VSE菌血症患者25%的死亡率。 v.中美MRCNS感染疾病负担分析 在中国，2015年以来，CHINET数据表明，MRCNS检出率均高于74%，且没有明显下降趋势。CNS基本是多重耐药的。研究显示，CNS菌血症患者30天死亡率高达12.7%(20/157)，其中慢性肝肾衰竭是主要诱因。另有调查显示，MRCNS感染患者的住院费用和抗菌药费用分别为56,221元和2,254元，较非耐药组的20,024元和1,318元显著增多（P<0.05）。 MRCNS是医院获得性感染的典型细菌之一，是美国医院血流感染中（BSI）的最常见原因。 据报道，由CNS感染引起的疾病中，22%的发生败血症性休克，死亡率为37%；心脏起搏器感染的死亡率高达66%；人工瓣膜心内膜炎死亡率24-36%。一项耶鲁大学医学院发表的针对美国医院43个CNS血液感染样本的研究显示，治疗CNS阳性血液感染的平均费用为7,594美元（范围：507–38,437美元），其中住院时间延长占治疗费用的最大组成部分（59%）。 ③已上市药品的市场竞争格局 i.多重耐药革兰阳性菌药物整体市场竞争格局 中美共已获批16个抗菌药物针对多重耐药性革兰阳性菌感染。其中，美国有12个，中国有9个，其中包括2021年6月刚获批的噁唑烷酮类药物康替唑胺。达巴万星、奥利万星等抗菌新药还未进入中国市场。 中美已上市获批治疗多重耐药性革兰阳性菌感染全身系统性用药的抗菌药物
注：截至2024年12月31日 ii.已上市获批治疗多重耐药性革兰阳性菌感染抗菌药物的局限性 众多多重耐药菌感染的治疗由医院或急诊室进行，医生通常使用一线抗菌药（如万古霉素）治疗患者。数天住院治疗会产生大量治疗成本，并增加某特定患者互相传播感染的风险。尽管广泛使用一线抗菌药治疗患者，但目前可用的治疗方案在治疗多重耐药菌感染方面有重大局限性：? 用药安全性：目前许多多重耐药感染治疗方案会导致不良反应，包括过敏反应、肾毒性、骨髓抑制以及呕吐、恶心及腹泻。例如，利奈唑胺与骨髓抑制有关。因此，利奈唑胺治疗除万古霉素耐药的屎肠球菌感染的建议疗程为10-14天，利奈唑胺用于治疗耐万古霉素屎肠球菌感染的建议疗程为14-28天。此外，利奈唑胺治疗必须每周进行一项费力且成本高昂的血细胞计数检查。在一项针对44例利奈唑胺治疗的革兰阳性菌感染患者的研究中，28人（64%）出现不良反应，其中7例（16%）因为严重的不良反应停药，包括血小板减少症、全血细胞减少症、血管性水肿和皮疹，平均出现时间20±10(SD)天。 达托霉素与治疗过程中抗菌药耐药性的发展、中度肾功能不全患者疗效降低及肌肉损伤等不良反应有关。万古霉素与输液反应有关，并可能导致某些患者的肾毒性及耳毒性。 此外，调整万古霉素的剂量需经常进行治疗药物检测（Therapeuticdrugmonitoring，TDM），保证用药安全。在一项达托霉素和万古霉素家庭输液不良反应的回顾性研究中，二者由于出现早期不良反应的停药率均达到5%。 ? 适用性：现已上市的抗菌药在某些情况下会有被限制的情况存在而导致患者无药可用。 例如利奈唑胺，美国FDA在2011年警告服用通过大脑血清素系统起作用的抗精神病药（血清素能抗精神病药）的患者使用抗菌药利奈唑胺可能产生药物相互作用，进而引起严重的中枢神经系统不良反应的风险。例如使用抗菌药治疗皮肤及软组织感染时，某些患者因为皮肤感染溃烂的情况无法使用针剂注射，口服就变成了唯一用药途径，但目前的口服药物品种有限，造成了患者用药的受限。万古霉素适用于耐药性革兰阳性菌所致的严重感染，是葡萄球菌和肠球菌等耐药菌的首选药物，同时也是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌所致感染的最后防线，但万古霉素的肾毒性更容易对老年患者、肥胖患者、肾功能不全者造成用药局限，无法发挥其抗菌的有效性。 ? 缺少可用于门诊治疗多重耐药菌感染的口服制剂：现由于抗菌药物政策和指导原则的规定，限制了门诊处方静脉注射的抗菌药物。医院内，一旦感染开始对治疗产生反应且患者病情开始稳定，医院及医生通常会视乎感染情况尽可能地安排患者出院，以降低成本，以及避免院内感染。出院后，医生通常倾向于使用相同抗菌药的口服制剂进行序贯治疗。 序贯口服治疗使门诊治疗更方便及更具成本效益。然而，只有极少量治疗多重耐药革兰阳性菌感染的抗菌药及更少量治疗严重多重耐药革兰阴性菌感染的抗菌药推出口服制剂，造成用药的局限。 ? 给药方案、疗程及依从性：目前，MRSA感染的治疗主要选择万古霉素及利奈唑胺，通常需每天多次静脉注射输注。例如，万古霉素通常每6小时或每12小时使用，输注时间60分钟以上，而静脉注射利奈唑胺需每天使用两次，输注时间为30至120分钟。尽管达托霉素其中的一个给药方案为注射两分钟，但达托霉素需每天使用，连续使用7至14天。给药方式的复杂性和长周期的特点给患者带来了不便。 ? 与实验室监测相关的成本：使用若干多重耐药抗菌药的患者需监测血球计数、肝功能或肾功能的变化。使用利奈唑胺的患者需要最少每周接受全血球计数化验，以确保利奈唑胺未对血细胞及血小板计数产生负面影响。使用万古霉素的患者需要进行常规肾功能变化监测。 iii.噁唑烷酮类抗菌原研药物竞争格局 美国共有14个处于临床II/III期治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物，其中Solithromycin和Iclaprim已提交上市申请但被FDA驳回。Levonadifloxacin处于临床III期，有望成为最先获批治疗革兰阳性菌多重感染的抗菌药。盟科药业的MRX-1和MRX4也进入临床III期阶段；处于II期的临床管线有Cellceutix的Brilacidin、CrystalGenomics的CG400549等。 美国系统性治疗多重耐药性革兰阳性菌感染的抗菌药物处于II/III期的在研管线 |
